海洋Penicillium屬化學成分與生物活性的研究

余 玥，林文翰

(1.哈爾濱商業大學生命科學與環境科學研究中心，哈爾濱 150076;2.國家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，哈爾濱 150076;3.北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室，北京 100083)

海洋真菌是一類具有真核結構，能形成孢子，營腐生或寄生生活的海洋生物，包括來源于海洋的專性海洋真菌與來源于陸地或淡水，能在海洋生境中生長與繁殖的兼性海洋真菌.目前已發現的還具有產生理活性物質的海洋真菌有曲霉(Aspergillus)、青霉(Penicillium)、海殼霉(Corollospora)、長蠕孢屬(Helminthosporium)、莖點霉(Phoma)、光黑殼屬(Preussia)等.

自從青霉素問世以來，微生物產生的活性代謝產物就成為開發新藥的重要資源.對真菌Penicillium屬的研究較多，青霉屬在屬下分六個亞屬:雙輪亞屬、籃狀菌屬、類曲霉亞屬、正青霉屬、青霉亞屬、叉狀亞屬.其中，雙輪亞屬分14個種，籃狀菌屬分7個種，類曲霉亞屬分25個種，正青霉屬分9個種，青霉亞屬分19個種，叉狀亞屬分22個種［1］.有性態的是籃狀菌屬和正青霉屬［2］.發現其能夠代謝多種此生代謝產物，主要有生物堿、萜類及聚酮類，還有一些其他類別的化合物［3］.其中一些化合物有細胞毒活性，還有很好的抗菌，殺蟲及抗蟲的功效［4］.本文按結構類型與代謝產物活性對近年來國內外學者在海洋中分離得到的青霉屬化學成分有關研究進展進行介紹.

1 生物堿

從海洋青霉菌中發現的眾多生物堿中，主要結構類型有吲哚、喹啉、喹唑啉、吡咯、哌啶等常見的雜環生物堿，還有一些其他生物堿類化合物，這些生物堿均具有重要生物活性.

1.1 吲哚類生物堿

在海洋Penicillium屬產生的生物堿中，萜類吲哚生物堿數量很多，從Penicillium Oxaline(1)中分離得到［5］;從一種海藻中分離出來的Penicillium屬真菌中分離出七個吲哚類生物堿，其中兩個為penochalasinA(2)和D(3)，它們對細胞P388表現出明顯的細胞毒活性，ED50值為 3.2，2.1μg/mL［6］.在海洋Penicillium屬產生的生物堿當中，萜類吲哚生物堿的數量很多.從寄生真菌Penicillium sp.中分離得到十個吲哚三萜生物堿，分別為shearinines A、D－K和paspalitrem A(4)以及一個吲哚二萜生物堿paspaline(5)shearinines，A－K在體外能阻斷電導Ca－K通道［7］.從一種新的海洋 Penicillium霉菌中分離得到兩個吲哚二萜生物堿thiersinies A(6)和B(7)，在抗黏蟲實驗中，表現出顯著活性，降低率為83%和84%［8］.

1.2 喹啉類生物堿

Communesin C和 D(8)是一種附生于海綿Axinella verrucosa的真菌，從 Penicillium sp.中首次分離得到［9］;Penigequinolones A 和 B(9～10)也是從真菌 Penicillium sp.中分離所得［10］.

1.3 喹唑啉類生物堿

從Penicillium thymicola中分離得到幾個喹唑啉類生物堿(11 ～13)［11］.

1.4 其他類型生物堿

自Penicillium citrinum分到吡咯類生物堿Scalusamide A－C(14～16)，Scalusamide A有較弱的抗菌活性，對Cryptococcus nepformans和Micrococcus luteus的 MIC 值為 16.7 和 33.37μg/mL［12］;從Penicillium 屬分離生物堿 herquline A(17)［13］;從Penicillium aurantiogriseum中分離得到一個具有苯并二氮結構的生物堿anacine1 A(18)，具有抗蟲活性，在抑制 H.zea幼蟲蛻變實驗中，抑制率為42%［14］;自寄生菌Penicillium sp分離得到 Penicildones A－C(19～20)［15］;分離自 Penicillium citrinum的生物堿Perinadine A具有較弱的細胞毒活性，對鼠白細胞 L1210 的 IC50值為 20μg/mL［16］.

2 萜類

2.1 倍半萜

Shim等人從Penicillium griseofulvum中分到五個倍半萜烯Penifulvins A－E(21～25)，其具有一個新穎的二氧［5－6］壬烷四環結構［17－18］.Penifulvin A在抗黏蟲Spodopetera frugiperda的試驗中表現出強抗蟲活性，降低了74%的抑制率.

2.2 二萜

從Penicillium sp.中分離得到一個二萜Brevione A(26)［19］，另外還有四個二萜 Brevione B ～ E(27 ～30)［20］.

2 .3 二萜半萜

從該屬中分離得到的二萜半萜均為混合聚酮－萜類(meroterpenoid)結構，是分離得到萜類的主要成分.從Penicillium sp.中分離得到Peaustinoid A(31)，具有四個六元環結構，Peaustinoid A對Escherichia coli和 Bacilus sp.有中等抑菌活性［21］.

3 大環內酯類

來源于海洋微生物的大環內酯和聚醚類化合物一般都具有特殊結構和顯著的生物活性，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒等.目前發現的大環內酯和聚醚類化合物主要是從海綿和軟體動物中分離的.但隨著現代分離技術的提高，近來從深海極端微生物中也分離得到有意義的化合物.Patulolide A(32)和B(33)是從Penicillium urticae mutants中分離得到兩個科單大環內酯［22－23］;從 Penicillium 屬中分離得到一系列含苯環的大環內酯(34～39).

4 聚酮類

聚酮類是由C2單位形成的脂肪酸、酚類、苯醌等化合物.海洋青霉屬產生的此種化合物較多，而且結構多樣，并沒有固定的骨架.分離自Penicillium sp.的兩個聚酮－萜preaustinoid A和B對 Escherichia coil，Bacillus sp.及 Staphylococcus aureus均有中等抑菌活性［24］.在Penicillium expansum中分離出三個苯并吡喃化合物，具有抑菌作用，100μg/mL時對Lasiodiplodia theobromae菌體生長抑制 率 為 76%，74%和69%［25］.分離自Penicillium sp.JP－1的 Penicillienone及 leptosphaerone C具有細胞毒活性，Penicillienone對細胞P388 的 IC50值為 1.38μg/mL，leptosphaerone C 對細胞 A－549 的 IC50值為 1.45μg/mL［26］.

從Penicillium citrinum F5中分離得一個具有苯并二氫呋喃結構的化合物(40)，是氧化劑［27］;從Penicillium citrinum和Penicillium steckii中分離得到兩個化合物(41～42);從一株源自深水沉積物的Penicillium真菌中分離出一個苯醌類化合物(43).

5 其他類型

海洋Penicillium屬還產生了許多其他類型的代謝物，如:內酯類、環肽類、甾體、吡喃酮類等.

5.1 環肽類

從Penicillium brevicompactum中分離出環四肽brevigellin(44).

5.2 吡喃酮類

該類化合物結構簡單，分子質量小.一般有兩種，一種為 2－酮，如:citreopyrone(45)［28］;一種為4－酮，如 citreo－γ－pyrone(46)［29］.在 Penicillium expansum中分離出三個苯并吡喃化合物，具有抑菌作用，100μg/mL 時對 Lasiodiplodia theobromae 菌體生長抑制率為76%，74%和69%［30］.

5.3 其他

此外，從該屬真菌中還分離出一個硫醇以及一些酰胺、胺類、酮等化合物.Ravenic Acid有抗真菌活性，在25μg/mL時能抑制青霉素及多種藥物生長;7－deacetoxyyanuthone A對該菌也有中等抑制作用，MIC 值為 50μg/mL［31－36］.

6 結語

綜上所述，青霉菌屬在高壓、高鹽度、低養分、低溫這樣所謂生命的極限環境中，發展出了獨特的代謝方式，這不僅保證了其可以在極端環境下生存，也提供了產生新型代謝產物的潛力.迄今為止，人們從海洋青霉菌中發現了許多具有藥用價值的活性化合物，有力地推動了海洋天然產物化學的發展.

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