卡維地洛對老年慢性心力衰竭患者免疫功能的影響

劉春生 潘暉 穆展 王榮 李文素 閻書彩 田惠玉 王弘錦 馬玲 王卉

慢性充血性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟病的最后通路，由于血流動力學、缺血、損傷、炎癥、壞死、免疫變態反應等始動因素致心肌儲備力耗竭和神經體液系統激活，心室重構，結構形態變化，導致心功能惡化的臨床綜合征。近年來，CHF被認為是一種與免疫有關的疾病［1］。因此，改善免疫功能有望成為治療CHF的新方向。卡維地洛能夠改善慢性心力衰竭患者的心功能及預后。但卡維地洛是否通過改善機體的免疫功能來發揮心臟保護作用，目前尚不很清楚。本研究旨在探討卡維地洛治療老年CHF患者的可能機制，為臨床積極治療CHF提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月至2010年6月石家莊市中心醫院確診的老年CHF患者200例，其中男105例，女95例;年齡60～78歲，平均年齡(68±5)歲;缺血性心臟病98例，高血壓性心臟病57例，擴張型心肌病45例;均符合中華醫學會心血管病分會推薦的CHF臨床評定標準;心功能狀態采用紐約心臟學會(NYHA)分級方案，心功能NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級。隨機分為對照組和治療組，每組100例。其中對照組:男54例，女46例;年齡60～77歲，平均年齡(66±6)歲;治療組:男51例，女49例;年齡61～78歲，平均年齡(68±7)歲。同時選擇健康體檢者50例為正常對照組，其中男27例，女23例;年齡61～76歲，平均年齡(66±5)歲。3組間年齡、性別比差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。排除標準:急性肺水腫或慢性心力衰竭急性惡化期，低血壓，心動過緩和Ⅱ～Ⅲ度房室阻滯、靜息心率＜55次/min、病態竇房結綜合征、收縮壓＜90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、嚴重糖尿病、哮喘、伴有支氣管痙攣的阻塞性肺病及明顯肝腎功能不全、卡維地洛過敏等。

1.2 方法 2組患者均常規應用利尿、血管緊張素轉換酶抑制劑、洋地黃等藥物治療，治療組在常規抗心力衰竭治療基礎上加用卡維地洛(上海羅氏公司生產，商品名達利全，批號:H20040761，25 mg/片)治療。起始劑量 6.25 mg/次，2 次/d，口服，據患者耐受程度每隔10～14 d劑量遞增1次，每次遞增6.25 mg，逐漸達到目標劑量25 ～37.5 mg/次，2 次/d，確定最大耐受量后繼續服藥，2組均門診定期隨訪(每周1次)，共3個月［2，3］。

1.3 血標本采集及檢測 3組患者均于治療前、治療后3個月空腹取外周靜脈血10 ml，分離血清，于－20℃冰箱保存，待檢。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定外周血Th1類細胞因子［干擾素-γ(IFN-γ)］和Th2類細胞因子［白介素-10(IL-10)］水平，同時采用流式細胞儀(美國Beckman Coulter公司)檢測T淋巴細胞亞群百分比，操作步驟嚴格按說明書進行。

1.4 統計學分析應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析或t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后T淋巴細胞亞群變化的比較 對照組和治療組治療前外周血T淋巴細胞CD3、CD4、CD4/CD8比值明顯低于正常對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05);2組治療后外周血T淋巴細胞CD3、CD4、CD4/CD8比值較治療前明顯升高;2組治療后相比，治療組外周血CD3、CD4、CD4/CD8比值明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 治療前后外周血T淋巴細胞分布比較

表1 治療前后外周血T淋巴細胞分布比較

注:與正常對照組比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05;與治療前比較，△P＜0.05

組別 時間點 CD3(%) CD4(%) CD8(%) CD4/CD8正常對照組(n=50)66±7 44±6 28±7 1.53±0.4對照組(n=100)治療前 49±5* 23±6* 28±6 0.83±0.50*治療后 56±5△ 33±7△ 28±5 1.21±0.32△治療組(n=100)治療前 49±6* 25±5* 29±5 0.86±0.21*治療后 62±6#△ 43±5#△ 28±5 1.51±0.50#△

2.2 治療前后Th1/Th2細胞因子比率變化比較 對照組和治療組治療前IFN-γ、IFN-γ/IL-10比值明顯高于正常對照組，而IL-10水平明顯下降，均有統計學意義(P＜0.05);2組治療后IFN-γ、IFN-γ/IL-10比值均較治療前明顯下降，而IL-10水平較治療前明顯升高;與對照組治療后相比，治療組IFN-γ、IFN-γ/IL-10比值明顯下降，而IL-10水平明顯升高，均有統計學差異(P＜0.05)。見表2。

表2 治療前后Th細胞因子表達的比較

表2 治療前后Th細胞因子表達的比較

注:與正常對照組比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05;與治療前比較，△P＜0.05

/IL-10正常對照組(n=50)組別 時間點 IFN-γ(%) IL-10(%) IFN-γ 8.5±2.4 35±6 0.24±0.22對照組(n=100)治療前 28.6±5.2* 15±6* 1.87±0.52*治療后 19.6±4.8△ 22±7△ 0.91±0.36△治療組(n=100)治療前 29.4±6.3* 16±5* 1.81±0.42*治療后 11.6±5.6#△ 33±5#△ 0.35±0.26#△

3 討論

T淋巴細胞是體內重要的免疫細胞，胸腺發育成熟后進入外周血，在機體的細胞免疫和體液免疫誘導中均有重要作用。CD為T淋巴細胞分化抗原，是細胞表面的一種標志。CD3代表成熟T淋巴細胞的總數，在識別、結合抗原和信號傳遞、活化中起重要作用。根據T淋巴細胞不同的表面標記和功能可分為CD4和CD8亞群。CD4分布于T細胞的輔助細胞誘導亞群和抑制細胞誘導亞群(TH/Ti)表面，其主要生理功能是誘導B淋巴細胞增生和分化產生抗體，誘導和輔助細胞毒T細胞前身成為細胞毒T細胞，輔助性T淋巴細胞主要通過分泌細胞因子調節殺傷淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞等活性。CD4水平下降提示細胞免疫功能下降。CD8為細胞毒性T淋巴細胞，識別結合于MHCⅠ類分子的抗原［4］，通過自身和抑制因子在免疫反應中起負向調節作用，是機體免疫和調節的重要因素。T細胞調控網絡失去平衡，可導致機體發病，如輔助性T細胞功能低下，機體易發生感染，抑制性T細胞功能低下可能發生過強免疫反應［5］。因此，T淋巴細胞亞群的測定有助于了解機體免疫狀況及一些疾病的監測。近年來研究發現，外周血T淋巴細胞數量的改變誘發和促進了慢性心力衰竭的發生發展［1，4］。也有研究表明，CHF 患者 CD3、CD4和 CD4/CD8降低程度與心力衰竭的嚴重程度呈負相關，CD3、CD4和CD4/CD8的降低可用于心力衰竭程度的判斷，也可能是CHF患者易于并發感染的原因之一［6］。

T輔助淋巴細胞包括Th1和Th2細胞亞群。Th1細胞以分泌IFN-γ等促炎細胞因子為主，介導細胞免疫，參與激活巨噬細胞和介導遲發性超敏反應;Th2細胞以分泌IL-10等抗炎細胞因子為主，介導體液免疫［7］。Th1細胞因子是炎性細胞因子，加速心衰的發生發展，Th2細胞因子是抗炎細胞因子，在心衰中起保護作用。研究表明，慢性心力衰竭患者存在Th1/Th2比率失衡，表現為IFN-γ升高，白介素-4(IL-4)水平無明顯變化，說明慢性心力衰竭患者主要表現為Th1功能亢進［8，9］。但是也有研究報道，慢性心力衰竭患者Th1/Th2細胞因子比率失衡表現為Th1細胞因子功能亢進的同時，Th2細胞因子功能低下［10，11］。本研究結果顯示CHF患者Th1/Th2細胞因子比率失衡，表現為IFN-γ升高，IL-10水平明顯下降，這與Steven的研究結果一致［10］。雖然有關慢性心力衰竭患者Th2細胞因子變化的研究結果尚不一致，但也充分說明了Th1/Th2比率失衡在心衰發生發展過程中起著非常重要的作用。因此，調節慢性心力衰竭患者的免疫功能，遏制慢性心力衰竭的發生發展意義重大。

卡維地洛是一種具有多種附加作用的第三代β受體阻滯藥，可非選擇性地阻滯β受體及選擇性地阻滯α1受體，有弱的膜穩定作用，無內在擬交感活性，在較高濃度下具有鈣拮抗作用［12］。研究表明，卡維地洛阻斷α1受體，可擴張外周血管，減輕心臟后負荷;阻斷β受體，抑制心衰患者激活的腎素-血管緊張素系統及交感神經系統的活性，減緩心肌重塑的發生和發展［13，14］。此外，其還具有抗氧化、抗內皮素、抗增殖及抑制凋亡作用［15］。研究發現，卡維地洛可以降低CHF患者血清炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等，改善心功能［16］，但卡維地洛是否能夠改善CHF患者的免疫功能，目前研究甚少。本研究通過觀察卡維地洛治療前后老年CHF患者外周血T淋巴細胞亞群、Th1/Th2細胞因子比率的變化，探討卡維地洛治療CHF的可能機制，結果顯示老年CHF患者外周血IFN-γ 水平、Th1/Th2 比率明顯升高，CD3、CD4、CD4/CD8比值明顯降低，IL-10水平明顯下降，卡維地洛治療后外周血CD3、CD4、CD4/CD8比值較對照組明顯升高，IL-10水平明顯升高，IFN-γ水平、Th1/Th2細胞因子比率明顯下降，CD8治療前后無明顯變化，說明卡維地洛可能通過調節老年CHF患者外周血T淋巴細胞亞群的分布，Th1/Th2比率失衡，改善機體的免疫功能，發揮心功能的保護作用。但有關卡維地洛改善機體免疫功能的原因，目前尚不清楚，有待于進一步研究及探討。

1 Heymans S，Hirsch E，Anker SD，et al.Inflammation as a therapeutic target in heart failure?A scientific statement from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology.Eur J Heart Fail，2009，11:119-129.

2 彭亞飛，鐘玲，陳良龍.卡維地洛干預慢性心力衰竭患者心功能及血管內皮舒張功能.福建醫科大學學報，2007，41:531-534.

3 高智耀，劉兆英，高峰.卡維地洛治療慢性充血性心力衰竭患者的臨床療效.陜西醫學雜志，2008，37:1056-1058.

4 梁任，陳愷杰，黃石安.充血性心力衰竭患者T淋巴細胞亞群和NK細胞的變化及其臨床意義.廣東醫學院學報，2010，28:643-645.

5 李百花，張秋香，董殿軍，等.番茄紅素對急性肺損傷大鼠免疫細胞和炎性細胞因子的影響.北京大學學報(醫學版)，2007，29:77-82.

6 姚恒臣，胡立萍，李復領，等.心力衰竭患者T淋巴細胞亞群和IL-6表達的變化.中國病理生理雜志，2007，23:189-190.

7 陳佑生.杏丁注射液對慢性心力衰竭患者Th1/Th2細胞因子的影響.中國現代醫生，2007，45:99-118.

8 Cheng X，Liao YH，Li B，et al.The significance of Th1/Th2 function im-balance in patients with post-infarction cardiac insufficiency.Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi，2005，33:526-528.

9 Wei L.Immunological aspect of cardiac remodeling:T lymphocyte subsets in inflammation-mediated cardiac fibrosis.Exp Mol Pathol，2011，90:74-78.

10 Steven M，Teresa C，Carolyn W，et al.The Effect of Beta-Blockers on the Adaptive Immune System in Chronic Heart Failure.Cardiovasc Ther，2009，27:181-186.

11 Liu H，Li W，Gu W，et al.Immunoregulatory effects of carvedilol on rat experimental autoimmune myocarditis.Scand J Immunol，2010，71:38-44.

12 王莉.卡維地洛治療心力衰竭作用機制的研究進展.中西醫結合心腦血管病雜志，2010，8:224-227.

13 高鵬，仲寧.卡維地洛對慢性收縮性心力衰竭患者左室功能及運動耐量的影響.疑難病雜志，2010，9:569-571.

14 張新萍，王喜梅.卡維地洛對慢性心力衰竭患者血漿血管緊張素域及內皮素-1水平的影響及意義.南方醫科大學學報，2010，30:1993-1997.

15 鄭昆.老年2型糖尿病并發慢性心力衰竭的臨床治療體會.中國現代藥物應用，2010，4:41-42.

16 賀兆發，韓立波.腫瘤壞死因子和白細胞介素在慢性心力衰竭的變化及卡維地洛對其影響.黑龍江醫藥科學，2009，32:37.