吸煙對多發性硬化病人病情進展影響

王運良 張玉鎮 曾志磊 張曉席 尹紅蕾 王雨童 耿同超

1）解放軍第148醫院神經內科 淄博 255300 2）鄭州大學第二附屬醫院神經內科 鄭州 450014 3）清華大學玉泉醫院神經內科 北京 100049

多發性硬化（MS）是一種中樞神經系統脫髓鞘疾病，研究發現吸煙能增加發生MS的風險，特別是伴有臨床孤立綜合征時，進展為MS較非吸煙者快［1］。Hernan等研究發現，在MS戒煙人群，復發緩解型 MS（RRMS）病人較非吸煙的MS病人更快轉化為繼發進展型MS（SPMS）［2］。而Koch等研究發現，應用擴展殘疾狀態量表（EDSS）檢查，吸煙與SPMS的發生和臨床殘疾進展無明顯聯系。目前對吸煙與MS進展的關系研究較少，吸煙是否對MS病情進展產生不利影響還不清楚。我們這項研究隨訪了三所醫院364例MS病人的臨床和MRI資料，以評估吸煙對MS病人病情進展的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料 2006－01～2010－12我們收集解放軍148醫院、鄭州大學第二附屬醫院和清華大學玉泉醫院神經內科臨床診斷為MS的病人，排除未能確診、吸煙史不詳、地址不詳、死亡或聯系缺失的病人，共364例入組，男124例（34%），平均年齡（46.1±2.9）歲；女240例（66%），平均年齡（45.8±3.2）歲。平均病程7.4a（0～15）。根據病歷記載和定期隨訪收集病人的吸煙史，記錄初次吸煙或戒煙年齡，平均每天吸煙支數。其中吸煙者110例，戒煙者56例，非吸煙者198例。按照McDonald標準，將病人分為以下疾病組：復發緩解型（218例），繼發進展型（56例），原發進展型（44例），進展復發型（25例），臨床孤立綜合征（21例）。通過復診、家訪或電話隨訪病人3a以上。

1.2 方法 應用1.5T磁共振（西門子，德國）對所有 MS病人進行全腦掃描，T2加權，軸向雙回聲記錄獲得MRI圖像，全腦掃描重復時間300ms，回聲時間30／80ms，192相位編碼，256mm×256mm×54mm體素與0.93mm×0.93mm×3mm體素大小。每例病人磁共振掃描（3.36±1.6）次，首次和最后成像掃描之間的隨訪時間為3.15（0～5.9）a。記錄白質、灰質、及腦脊液高密度異常信號，半自動法計算T2加權高密度病灶體積和腦實質分數（BPF，腦表面輪廓以內的腦實質體積與總體積的比值）做為全腦萎縮的標志。根據以前的報道［3］，對所有病例進行擴展殘疾狀態評分（EDSS）和MS嚴重性評分（MSSS）。按照病程和疾病種類計算MSSS用于橫斷面分析，以EDSS評分和疾病種類改變做為病情進展的標志。EDSS進展的定義是，當EDSS總分＜6.0時，基礎評分至少增加1分；當基礎EDSS評分在6.0或以上時，至少增加0.5分。EDSS持續進展的定義是，在間隔6月以上的2次觀察EDSS評分持續進展。

1.3 統計學分析 應用統計程序軟件包 Windows SPSS 11.0進行數據分析，MS的人口學特點、臨床和 MRI表現的比較應用Kruskal－Wallis和χ2檢驗；應用協方差分析比較各組間EDSS或MSSS評分的變化。邏輯回歸用于分析吸煙與RRMS向SPMS轉化的比例。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例特點 364例MS病人中吸煙者110例（30.2%），戒煙者56例（15.4%），非吸煙者198例（54.4%）。有5例病人在隨訪期間開始吸煙，14例病人在隨訪期間戒煙。與非吸煙者相比，吸煙者的EDSS評分明顯增高（P＜0.01），但與戒煙組相比無明顯差異。MSSS評分也有類似表現，吸煙組MSSS評分明顯高于非吸煙組（P＜0.01），與戒煙組比較無明顯改變（見表1）。

2.2 吸煙與臨床狀態的關系 根據病人每天吸煙的支數，將吸煙者分為3組，輕度吸煙為≤5支／d，中度吸煙為5～20支／d，嚴重吸煙＞20支／d。輕度吸煙組EDSS評分最低，嚴重吸煙組MSSS評分最高。對MS病情進展研究發現，吸煙組和戒煙組最初復發病程較非吸煙組增高。MRI研究發現，吸煙組MS嚴重性增加，戒煙組與非吸煙組相比無明顯差異。吸煙組與非吸煙組相比BPF明顯降低，T2加權病灶體積明顯增加（見表2）。

表1 3組多發性硬化病人的基本特點

2.3 RRMS與SPMS轉化之間的關系 對364例MS病人的隨訪發現，平均隨訪3.2a，共有28例病人轉化為SPMS，其中吸煙組10例，戒煙組6例，非吸煙組12例。與非吸煙組相比，吸煙組從RRMS到SPMS的轉化較快（2.50；95%CI 1.42～4.41），戒煙組與非吸煙組相比無明顯差異（1.05；0.59～1.84）。對BPF長期進展和T2加權病灶體積研究發現，吸煙組與非吸煙組比較T2加權病灶體積明顯增大，但戒煙組與非吸煙組相比無明顯差異。

表2 隨訪吸煙組多發性硬化病人的特點

3 討論

吸煙增加發生MS的風險或作為MS的一種危險因素已有報道，但吸煙與MS病人病情進展的關系國內尚未見有相關報道。國外的早期研究報道，MS病人吸煙后癥狀加重，但僅有2項前期研究驗證吸煙對MS的不利影響。Hernan等的研究發現，經常吸煙與不吸煙相比，RRMS轉化為SPMS的比例達3倍以上。但這項研究樣本量小，且未進行MRI檢查。Koch等驗證吸煙與MS進展之間的關系發現，吸煙與RRMS到SPMS轉化無明顯聯系［4］。我們研究發現，3組MS病人年齡、病程沒有明顯差異，但吸煙組BPF下降，T2病灶體積、EDSS和 MSSS評分明顯高于非吸煙組。對吸煙組的隨訪研究發現，每天吸煙20支以上者年齡大于每天吸煙20支以下者，且首次發病時間更長。BPF下降明顯，T2病灶體積擴大，EDSS和 MSSS評分明顯升高。與戒煙或非吸煙組相比，從RRMS向SPMS轉化更快。因此認為吸煙對MS病人有不利影響。

我們在評估吸煙與MS進展之間的關系方面與以往的研究有某些不同，但我們的資料來自三所醫院神經科，有臨床經驗的神經病學和影像學專家參與診斷。詳細記錄病人的吸煙史，并排除伴有嚴重疾病或MS進展較快早期死亡病例，或者是病情輕及MS進展較慢的不愿參與該研究的病例。研究結果可能受某些未知因素的影響，包括遺傳突變、環境暴露、飲酒等相關因素等［5］，但研究結果對吸煙是發生MS的危險因素提供有力支持，這種聯系的因果效應提示，隨著吸煙時間延長和數量的增加，易患MS的風險越大，戒煙后危險性減小。同時發現吸煙對MS的疾病過程有不利影響，這種不利影響可能延長至MS發作的臨床前期以及MS的復發緩解發作轉化為繼發進展的過程，而且發現吸煙組RRMS轉化為SPMS的比例高于戒煙組，為戒煙后至少部分逆轉吸煙的不利影響提供佐證。

吸煙對MS進展的不利影響與實驗研究及神經變性或自身免疫疾病的流行病學研究結果相一致，香煙煙霧成分有神經毒性作用，煙草成分中的氰化物與動物脫髓鞘有關，其他化學物質如尼古丁能破壞血腦屏障或有免疫調節作用。而且香煙煙霧中含有一氧化氮（NO），尼古丁能誘導中樞神經系統釋放NO，NO在腦脊液中代謝促使軸突變性，與 MS的進展有關［6］。對某些健康人群研究發現，吸煙者灰質體積變小、腦損傷負荷增加。我們的研究同樣可以解釋MS病人，吸煙者與非吸煙者之間的BPF不同，可能加速MS向進展期的轉化。

我們的研究也受到某些限制，首先是研究人群不包括健康對照組，因此不能確定吸煙對MS病人MRI結果的影響。其次，我們對MS病人沒有進行脊髓MRI檢查，因此不能確定吸煙是否對脊髓有不利影響。再次，雖然臨床和影像學檢查發現，吸煙較非吸煙者疾病嚴重性增加，但這種量效關系僅在臨床進展期明顯，需進一步研究證實。總之，吸煙對MS病人的病情進展有不利影響，并得到臨床和MRI證實，提示戒煙能延緩MS病情進展。

［1］Pauli F，Reindl M，Ehling R，et al.Smoking is a risk factor for early conversion to clinically definite multiple sclerosis［J］.Mult Scler，2008，14（8）：1026－1030.

［2］Hernan MA，Jick SS，Logroscino G，et al.Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis［J］.Brain，2005，128（6）：1461－1465.

［3］Roxburgh RH，Seaman SR，Masterman T，et al.Multiple sclerosis severity score using disability and disease duration to rate disease severity［J］.Neurology，2005，64（7）：1144－1151.

［4］Koch M，van Harten A，Uyttenboogaart M，et al.Cigarette smoking and progression of multiple sclerosis［J］.Neurology，2007，69（15）：1515－1520.

［5］Sundstrom P，Nystrom L，Hallmans G.Smoke exposure increases the risk for multiple sclerosis［J］.Eur J Neurol，2008，15（6）：579－583.

［6］Gallinat J，Meisenzahl E，Jacoben LK，et al.Smoking and structural brain deficits：a volumetric MR investigation［J］.Eur J Neurosci，2006，24（6）：1744－1750.