莉芙敏片與利維愛改善圍絕經(jīng)期癥狀的效果和安全性比較

徐融

莉芙敏片與利維愛改善圍絕經(jīng)期癥狀的效果和安全性比較

徐融

目的 評價(jià)莉芙敏片與利維愛治療婦女圍絕經(jīng)期癥狀的療效和安全性。方法 采用隨機(jī)、雙盲、平行對照的研究方法，納入40～60歲的絕經(jīng)期婦女110例，按1∶1比例分配至莉芙敏組和利維愛組，每組各55例。莉芙敏組口服片劑20 mg，2次/d，利維愛組口服片劑1.25 mg/d;均連續(xù)用藥12周。以Kupperman絕經(jīng)期指數(shù) (KMI)總分為主要療效評價(jià)指標(biāo)，以KMI各單項(xiàng)指標(biāo)作為次要療效評價(jià)指標(biāo)，在治療前及治療4、12周時(shí)進(jìn)行觀察，以肝腎功能、血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目及不良事件作為安全性指標(biāo)，對用藥前后進(jìn)行組間、組內(nèi)比較。結(jié)果 (1)KMI總分:治療前KMI總分莉芙敏組為 (22±6)分，利維愛組為 (23±5)分;治療4周時(shí)，KMI總分莉芙敏組為 (9±7)分，利維愛組為 (10±8)分;治療12周時(shí)，KMI總分莉芙敏組為 (8±4)分，利維愛組為 (7±5)分。治療后第4、12周時(shí)，兩組KMI總分較治療前均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組KMI總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。(2)KMI各單項(xiàng)指標(biāo):兩組內(nèi)治療前與治療4周、12周時(shí)各項(xiàng)癥狀評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);但治療后各時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。(3)安全性及療效:莉芙敏組無一例陰道出血，利維愛組陰道出血10例 (18.2%，10/55);莉芙敏組乳房脹痛8例 (14.5%，8/55)，利維愛組20例 (36.4%，20/55);治療前子宮內(nèi)膜厚度莉芙敏片組為 (2.5±1.1)mm，利維愛組為 (2.7±1.1)mm，治療12周時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度莉芙敏組為 (2.7±1.2)mm，利維愛組為 (3.8±2.1)mm，治療前與治療12周時(shí)比較，莉芙敏組子宮內(nèi)膜厚度無明顯增厚，而利維愛組子宮內(nèi)膜厚度明顯增加。結(jié)論 莉芙敏片能夠有效、安全地改善婦女的圍絕經(jīng)期癥狀，其療效與利維愛相似，不良事件發(fā)生率低于利維愛。

植物提取物;升麻屬;去甲孕甾烯類;圍絕經(jīng)期

圍絕經(jīng)期綜合征是女性由于性激素減少所致的一系列軀體及精神、心理狀態(tài)，嚴(yán)重影響著廣大婦女的生活質(zhì)量，長期激素替代治療會(huì)發(fā)生很多副作用，已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān)注。

黑升麻，又稱總狀類葉升麻，原產(chǎn)于北美東部，最早被北美原住居民用來治療多種疾病，尤其是婦科疾病［1］。近年臨床研究證實(shí)，黑升麻根莖異丙醇提取物——莉芙敏治療圍絕經(jīng)期癥狀療效與經(jīng)皮膚吸收的雌二醇的療效相似［2］。利維愛 (7－甲基異炔諾酮)用于緩解圍絕經(jīng)期癥狀的安全性和有效性已得到多項(xiàng)臨床研究證實(shí)。本研究以利維愛為對照，評價(jià)莉芙敏改善婦女圍絕經(jīng)期癥狀的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 40～60歲的絕經(jīng)后婦女;Kupperman絕經(jīng)期指數(shù) (KMI)總分≥15分;總體健康狀況良好;簽署知情同意書。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)前4周內(nèi)使用過激素類藥物;試驗(yàn)前1周內(nèi)使用過可能干擾圍絕經(jīng)期癥狀的非激素類藥物或食品等;在進(jìn)入研究前4周內(nèi)使用抗癲癇藥、催眠藥和鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥及含有上述藥物成分的中藥;體質(zhì)指數(shù) (BMI)＞28 kg/m2;子宮內(nèi)膜厚度＞5 mm;宮頸細(xì)胞涂片提示宮頸上皮內(nèi)瘤變 (CIN)Ⅰ～Ⅲ級或?qū)m頸癌;子宮全切除或次全切除術(shù)后;絕經(jīng)時(shí)間＞8年;有利維愛使用禁忌證;惡性腫瘤和患有可掩蓋圍絕經(jīng)期癥狀的嚴(yán)重疾病;目前患有影響治療前KMI總分的疾病;有藥物濫用史;試驗(yàn)開始前180 d內(nèi)參與過I、Ⅱ期臨床試驗(yàn)或90 d內(nèi)參與過Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)或同時(shí)參加另一項(xiàng)臨床試驗(yàn);研究者認(rèn)為受試者不能完成本試驗(yàn)的其他情況。

1.3 一般資料 共選擇2009年9月—2010年5月我院110例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者，按1∶1隨機(jī)對照方法分為莉芙敏組、利維愛組，每組55例，兩組婦女基本臨床資料間具有均衡性(見表1)。

表1 兩組婦女治療前一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions between two groups

1.4 方法 采用隨機(jī)、雙盲、平行對照的研究方法，莉芙敏組口服莉芙敏片劑20 mg，2次/d，利維愛組口服利維愛2.5 mg/d;均連續(xù)用藥12周。莉芙敏由德國Schaper＆Brtimmer公司生產(chǎn)，批號FMO401。利維愛由南京歐加農(nóng)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051085，每片1.25 mg。

用藥前均詢問病史、記錄KMI評分，測量身高、體質(zhì)量、血壓，并進(jìn)行婦科檢查、宮頸涂片檢查、陰道超聲測量子宮內(nèi)膜厚度，采用近紅外線掃描儀檢查乳腺。檢測血、尿常規(guī)，抽取晨起空腹血檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、尿素氮(BUN)、總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)、血糖以及雌二醇、卵泡刺激素 (FSH)水平。

1.5 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 受試者分別在入組時(shí)及治療后第4、12周時(shí)進(jìn)行3次隨訪。每次均記錄KMI評分、生命體征、體質(zhì)量、伴發(fā)疾病、不良事件和合并用藥等。第3次隨訪時(shí)重復(fù)檢查用藥前除宮頸涂片、激素水平之外的所有項(xiàng)目。試驗(yàn)過程中不使用其他激素類藥物以及鎮(zhèn)靜、催眠、抗抑郁藥和含有以上藥物成分的中藥等。以KMI總分作為主要療效評價(jià)指標(biāo);次要療效指標(biāo)為KMI評分中各單項(xiàng)得分，如潮熱、大汗、失眠、神經(jīng)過敏、抑郁、眩暈、乏力、骨關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸等指標(biāo)。

以不良事件和治療前后血壓、體質(zhì)量、乳腺檢查情況、子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜活檢情況、各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及陰道出血等指標(biāo)作為安全性指標(biāo)。不良事件定義為參加臨床研究的受試者在給予研究用藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)療事件，可以是任何不利的或非預(yù)期的癥狀、體征 (包括實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常)或疾病，這些事件可能暫時(shí)與使用的研究藥物有關(guān)聯(lián)，但不一定與治療有因果關(guān)系。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，采用配對t檢驗(yàn)。不良事件發(fā)生情況用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪及療效比較 110例受試者中102例完成試驗(yàn)。8例中斷研究的受試者中，莉芙敏組4例 (其中2例因不良事件不能耐受，1例為違反用藥方案，1例隨訪脫落)，利維愛組4例 (3例因不良事件不能耐受，l例為違反用藥方案)。

治療后第4、12周時(shí)，兩組KMI總分較治療前均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);但治療后第4、12周時(shí)，兩組間KMI總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。

兩組治療后第4、12周時(shí)，KMI評分中各單項(xiàng)指標(biāo)較治療前均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);但治療后第4、12周時(shí)，兩組間KMI評分中各單項(xiàng)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);治療后4周和12周組間指標(biāo)評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表3)。

表2 兩組婦女治療前后KMI總分比較(±s)Table 2 Comparison of KMI between two groups before and aftertreatment

表2 兩組婦女治療前后KMI總分比較(±s)Table 2 Comparison of KMI between two groups before and aftertreatment

注:與治療前比較，*P＜0.05;與治療后第4周比較，△P＞0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后第4周 第12周莉芙敏組 51 22±6 9±7* 8±4＊△利維愛組 51 23±5 10±8* 7±5＊△t 0.186 0.384 0.117 P值值＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 兩組用藥安全性比較 兩組用藥均有良好的安全性和耐受性，肝腎功能、血脂、血尿常規(guī)等指標(biāo)組內(nèi)治療前后及組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表4)。(1)陰道出血:莉芙敏組無一例發(fā)生陰道出血，利維愛組出血17例;(2)乳房脹痛:莉芙敏組乳房脹痛14例，利維愛組32例;(3)子宮內(nèi)膜厚度:治療后莉芙敏組受試者子宮內(nèi)膜無顯著增厚，而利維愛組顯著增厚。治療后內(nèi)膜厚度超過5 mm者，莉芙敏組8例，利維愛組18例;(4)體質(zhì)量:兩組受試者治療后BMI均略增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表5);(5)不良事件:利維愛組發(fā)生1例嚴(yán)重不良事件，與研究藥物有關(guān)，受試者在研究結(jié)束時(shí)因陰道點(diǎn)滴出血，經(jīng)陰道超聲檢查提示子宮內(nèi)膜厚度8 mm，病理結(jié)果提示為子宮內(nèi)膜息肉;4個(gè)月后再次入院復(fù)查宮腔鏡，未提示異常，期間未用其他藥物。莉芙敏組無不良事件發(fā)生。

表4 兩組治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較Table 4 Comparison of clinical indexes between two groups before treatment and after twelf weeks'treatment

表3 兩組婦女治療前后KMI各單項(xiàng)評分比較(±s，分)Table 3 Comparison of clinical manifestations in KMI between two groups before and after treatment

表3 兩組婦女治療前后KMI各單項(xiàng)評分比較(±s，分)Table 3 Comparison of clinical manifestations in KMI between two groups before and after treatment

注:與治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前潮熱 失眠 感覺異常 骨關(guān)節(jié)痛 頭痛 心悸莉芙敏組 51 8.4±0.3 4.1±0.1 3.7±0.2 1.7±0.3 1.5±0.3 2.1±0.1利維愛組 51 8.7±0.2 4.3±0.1 3.8±0.1 1.6±0.4 1.6±0.2 2.0±0.2組別 治療4周*潮熱 失眠 感覺異常 骨關(guān)節(jié)痛 頭痛 心悸莉芙敏組 3.4±0.1 2.1±0.2 1.9±0.2 0.7±0.5 0.5±0.2 0.7±0.1利維愛組 3.7±0.2 2.3±0.1 1.8±0.1 0.6±0.4 0.6±0.2 0.5±0.2組別 治療12周*潮熱 失眠 感覺異常 骨關(guān)節(jié)痛 頭痛 心悸莉芙敏組 3.1±0.1 1.9±0.2 1.6±0.2 0.5±0.5 0.4±0.2 0.6±0.1利維愛組 3.2±0.2 2.1±0.1 1.7±0.1 0.6±0.4 0.5±0.2 0.5±0.1

表5 兩組子宮內(nèi)膜厚度和BMI治療后第12周與治療前比較(±s)Table 5 Comparison of endometrial thickness and BMI between two groups before treatment and after twelfe weeks'treatment

表5 兩組子宮內(nèi)膜厚度和BMI治療后第12周與治療前比較(±s)Table 5 Comparison of endometrial thickness and BMI between two groups before treatment and after twelfe weeks'treatment

組別 例數(shù) 內(nèi)膜厚度 (mm)治療前 治療12周BMI(kg/m2)治療前 治療12周莉芙敏組51 2.5±1.1 2.7±1.2 23.1±2.0 24.2±2.4利維愛組 51 2.7±1.1 3.8±2.1 23.6±2.1 25.0±2.4 t 0.346 0.554 0.116 0.134 P值值＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

每年全世界約有2 500萬婦女要經(jīng)歷圍絕經(jīng)期。圍絕經(jīng)期婦女由于雌激素水平下降會(huì)出現(xiàn)潮熱、陰道干燥、性交疼痛、骨質(zhì)丟失等一系列的臨床癥狀［3］。

激素替代療法 (HRT)在緩解圍絕經(jīng)期癥狀方面療效肯定，同時(shí)還可以防止骨質(zhì)疏松、減少直腸癌的發(fā)病危險(xiǎn)，但Hickey等［4］認(rèn)為性激素治療可能增加患中風(fēng)、血栓和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。黑升麻是多年生毛茛科升麻屬的林地草本植物，藥用部位為根莖，最主要的化學(xué)活性成分為三萜皂苷類。目前認(rèn)為，黑升麻根莖提取物無雌、孕、雄激素活性，也不屬于植物雌激素［5］。其作用機(jī)制尚未完全明確，認(rèn)為可能與其兼有組織選擇性雌激素激動(dòng)劑 (在骨骼呈現(xiàn)雌激素樣作用)和拮抗劑 (在乳腺、子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)抗雌激素作用)的屬性有關(guān)，也可能通過受體介導(dǎo)或受體調(diào)控 (如5－羥色胺、γ－氨基丁酸和多巴胺受體)作用于中樞系統(tǒng)有關(guān)［6－7］。

美國植物藥用手冊肯定了莉芙敏的臨床研究結(jié)果，已有超過1萬例受試者的臨床研究證實(shí)，莉芙敏能改善圍絕經(jīng)期癥狀的療效，也證實(shí)了該藥的良好耐受性，其中1 500例是與安慰劑或雌激素的對照研究。Osmers等［8］認(rèn)為莉芙敏改善圍絕經(jīng)期癥狀的療效優(yōu)于安慰劑。

國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對照試驗(yàn)中，共218例受試者完成整個(gè)試驗(yàn)，其主要療效指標(biāo) (療效－安全性復(fù)合變量)表明，選莉芙敏的患者中有57.8%的機(jī)會(huì)優(yōu)于利維愛［9］，本研究顯示兩組在治療基線期及治療后第4、12周的KMI總分均無明顯差異。

同時(shí)有研究顯示莉芙敏的不良反應(yīng)顯著低于利維愛［10］。在圍絕經(jīng)期癥狀的治療中，不規(guī)律的出血是主要不良反應(yīng)，取決于絕經(jīng)年齡和絕經(jīng)時(shí)間長短、BMI、內(nèi)源性雌激素水平、雌激素和孕激素配伍方式、藥物劑量和用藥時(shí)間等。在圍絕經(jīng)期性激素治療中，利維愛陰道出血發(fā)生率低于雌、孕激素序貫治療。本研究結(jié)果提示，莉芙敏組陰道出血發(fā)生率明顯低于利維愛組，也證實(shí)了莉芙敏的安全性。Hirschberg等［11］證實(shí)，應(yīng)用12個(gè)月莉芙敏并未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生和其他不良病變，本研究結(jié)果與其一致。

乳腺安全性也是圍絕經(jīng)期相關(guān)治療的關(guān)注重點(diǎn)。Zepelin等［12］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共納入18 861例原發(fā)性乳腺癌患者 (包括雌激素依賴性乳腺癌患者)，其中1 102例接受莉芙敏治療，結(jié)果顯示莉芙敏不增加乳腺癌的復(fù)發(fā)率，服用莉芙敏者無瘤生存期長于未服藥者，提示該藥可以緩解乳腺癌患者的圍絕經(jīng)期癥狀，并可能用于有雌激素依賴性腫瘤的婦女或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑 (GnRHa)治療中緩解圍絕經(jīng)期癥狀。

在世界范圍內(nèi)發(fā)生的、可疑與黑升麻制劑相關(guān)的42例肝損害，后經(jīng)回顧性分析表明5例與黑升麻無關(guān)，7例不太可能有關(guān)，2例可能有關(guān)，2例很可能有關(guān);在2例很可能有關(guān)的病例中，有1例的文獻(xiàn)描述是不準(zhǔn)確的［13］。所以，沒有證據(jù)表明莉芙敏與肝臟疾病之間存在因果關(guān)系。2009年美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH)發(fā)表黑升麻臨床試驗(yàn)安全性研究報(bào)道，認(rèn)為目前還不確定黑升麻具有肝毒性的生物學(xué)可能，并建議在黑升麻的臨床研究中監(jiān)控肝臟的功能，因此建議肝功能不良以及有肝病史的患者慎用［14］。但本研究的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中包括肝功能等，均未提示有臨床意義的變化，也未發(fā)現(xiàn)有肝功能損害。該結(jié)果與莉芙敏的其他隨機(jī)、雙盲對照研究結(jié)果一致［8］。

綜上所述，莉芙敏是激素治療之外能夠有效改善圍絕經(jīng)期癥狀的天然藥物，并有望成為性激素治療的替代品。

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Comparison of Efficacy and Safety of Remifemin and Livial in the Controlling of Perimenopausal Symptoms

XU Rong.Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hangzhou 310007，China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of Remifemin(isopropanolie extract of eimicifuga racemosa)and Livial in treating perimenopausal syndromes.Methods One hundred and ten postmenopausal women aged 40～60 were enrolled in a randomized and double－blinded study.They were equally divided into the Remifemin and the Livial group(55 cases each).The regimen was Remifemin 20 mg(bid p.o.)for 12 weeks for the Remifemin group and Livial 1.25 mg(qd p.o.)for 12 weeks for the Livial group.The observation and comparision were made before the treatment，after 4 weeks and 12 weeks of the treatment respectively，both within and between the two groups，with total score of Kupperman menopause index(KMI)as the major evaluating index，single item scores of KMI as the second.laboratory tests and adverse events at baseline as the safety indice.Results(1)Total score of KMI:Total score of KMI was(22±6)in the Remifemin group and(23±5)in the Livial group at baseline，(9±7)in the Remifemin group and(10±8)in the Livial group at the timepoint of 4 weeks，and(8±4)in the Remifemin group and(7±5)in the Livial group at the timepoint of 12 weeks.There is no statistical significance with Total KMI scores between the two groups at various timepoints(P＞0.05).(2)Single item scores:Single item scores of KMI were significantly different within each group before，4 weeks after and 12 weeks after treatment(P ＜0.05)，however no differences were found between the two groups at both timepoints after treatment(P＞0.05).(3)Safety and Efficacy:No cases of vaginal bleeding were observed in the Remifemin group，while 10 cases of vaginal bleeding were noted in the Livial group(18.2%，17/55).The incidence of breast swelling was 14.5%(8/55)in the Remifemin group and 36.4% (20/55)in the Livial group.Before treatment，the thickness of endometrium was(2.5±1.1)mm in the Remifemin group and(2.7±1.1)mm in the Livial group;at the timepoint of 12 weeks，the thickness of endometrium was(2.7±1.2)mm in the Remifemin group and(3.8±2.1)mm in the Livial group.In comparison with the thickness of endometrium before treatment，no remarkable changes were observed in the Remifemin group while significant increase in endometrium thickness was noted in the Livial group after 12 weeks of treatment.ConclusionRemifemin is an effective and safe agent to manage climacteric symptoms.It displays similar therapeutic effects and lower incidence of adverse reactions when compared with Livial.

Plant extracts;Cimicifuga;Norpregnenes;Perimenopause

R 271.116

A

1007－9572(2011)12－4060－04

310007浙江省杭州市中醫(yī)院老年病科

2011－05－20;

2011－10－16)

(本文編輯:趙躍翠)