經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并血壓晨峰的高血壓患者血壓和腦鈉肽的影響

李 丹，楊 宇，羅熒荃

血壓的生理性晝夜節(jié)律表現(xiàn)為夜間的下降和晨醒的突然上升，稱(chēng)為血壓晨峰 (early morning blood pressure surge，EMBPS)，高血壓患者亦存在此現(xiàn)象。EMBPS程度與心腦血管危險(xiǎn)事件呈現(xiàn)顯著、獨(dú)立的正相關(guān)關(guān)系［1-2］。EMBPS每升高10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)性增加22%［3］。控制EMBPS成為新的治療目標(biāo)。腦鈉肽 (BNP)具有強(qiáng)大的利鈉、利尿、擴(kuò)張血管、降低血壓的作用，其參與機(jī)體血壓的調(diào)節(jié)并維持體液平衡。高血壓與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (OSAHS)關(guān)系密切，目前關(guān)于OSAHS與EMBPS的研究甚少。經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣 (nCPAP)治療已成為中重度OSAHS患者的首選治療方式，且能改變OSAHS合并高血壓患者的非杓型血壓節(jié)律［4］。本研究通過(guò)對(duì)中重度OSAHS合并EMBPS的高血壓患者進(jìn)行nCPAP治療，探討OSAHS與EMBPS之間可能存在的聯(lián)系，分析EMBPS程度與BNP水平的相關(guān)性，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2009年12月—2010年12月來(lái)我院經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖 (PSG)和24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) (ABPM)，診斷為中重度OSAHS且合并EMBPS的高血壓患者34例，其中男28例，女6例，年齡30～80歲，平均 (56.05±15.18)歲。病例排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥、繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重的肝腎功能不全、電解質(zhì)失衡及夜間工作者。對(duì)于已服降壓藥物的患者，在入選時(shí)均已規(guī)律服藥1個(gè)月以上，實(shí)驗(yàn)期間不作調(diào)整。實(shí)驗(yàn)期間患者維持原有運(yùn)動(dòng)量和攝鹽量不變。入選對(duì)象隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案 入選患者隨機(jī)分組，其中治療組20例，對(duì)照組14例。檢測(cè)所有研究對(duì)象的清晨血壓、夜間最低血壓及血壓晨峰的平均收縮壓 (AvSP)、平均舒張壓 (AvDP)、平均動(dòng)脈壓 (MABP);檢測(cè)BNP水平。治療組連續(xù)5晚使用nCPAP治療。所有研究對(duì)象均于實(shí)驗(yàn)第5天再次計(jì)算及檢測(cè)以上指標(biāo) (見(jiàn)圖1)。

1.3 OSAHS的診斷 采用美國(guó)Sensor Medics公司Somnostarα多導(dǎo)睡眠分析儀行夜間檢測(cè) (至少7 h)。依據(jù)美國(guó)睡眠協(xié)會(huì) (ASDA)關(guān)于OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］:(1)呼吸暫停:口鼻氣流停止10 s以上。口鼻氣流停止但胸腹呼吸活動(dòng)仍存在為阻塞性呼吸暫停;(2)低通氣:睡眠過(guò)程中口鼻氣流幅度較基礎(chǔ)水平減弱50%持續(xù)10 s以上并伴隨血氧飽和度 (SaO2)下降3%;(3)呼吸暫停低通氣指數(shù) (AHI)=(呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù))/h。非OSAHS:AHI＜5;輕度OSAHS:5≤AHI＜15;中度OSAHS:15≤AHI＜30;重度OSAHS:AHI≥30。因?yàn)檩p度患者一般無(wú)需nCPAP治療，所以本研究將AHI≥15作為入選實(shí)驗(yàn)對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 24 h ABPM 采用Meditech公司ABPM-04型動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀對(duì)患者進(jìn)行24 h ABPM。調(diào)定每30 min自動(dòng)測(cè)量一次。睡谷-晨峰值［6］=清晨醒后2 h內(nèi)收縮壓平均值-夜間睡眠時(shí)包括最低值在內(nèi)1 h的收縮壓平均值，將此差值定義為EMBPS程度，本研究以結(jié)果≥30 mm Hg為EMBPS的納入標(biāo)準(zhǔn)［3］。所有患者均記錄上床睡覺(jué)時(shí)間和次日清晨起床時(shí)間。計(jì)算清晨血壓 (即清晨醒后2 h內(nèi)血壓)、夜間最低血壓 (即夜間睡眠時(shí)包括最低值在內(nèi)1 h血壓)及血壓晨峰的 AvSP、AvDP及MABP。

圖1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)圖Figure 1 The design scheme of the experiment

1.5 血清BNP測(cè)定 清晨醒后空腹采肘靜脈全血3 ml于空白試管中，3 000 r/min離心10 min，取上層血清存放于-20℃冰箱保存。由上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司提供試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附 (ELISA)法測(cè)定血清BNP水平。

1.6 nCPAP治療 對(duì)入選治療組的患者連續(xù)5晚使用澳大利亞RESMED公司生產(chǎn)的Auto-Set進(jìn)行nCPAP治療，每晚使用6～8 h。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料的比較采用(±s)表示，組間同一指標(biāo)的比較采用成組t檢驗(yàn)，同組治療或觀(guān)察前后同一指標(biāo)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩參數(shù)間相關(guān)性分析采用Pearson直線(xiàn)相關(guān)分析;兩組間患病及臨床用藥情況等計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn);以P＜0.05(雙尾)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組和對(duì)照組一般情況及OSAHS嚴(yán)重程度比較 觀(guān)察前，治療組和對(duì)照組在年齡、體質(zhì)指數(shù)、嗜睡評(píng)分、AHI、最長(zhǎng)暫停時(shí)間、夜間平均血氧飽度、夜間最低血氧飽和度、夜間缺氧比例、合并疾病及臨床用藥種類(lèi)間有均衡性 (見(jiàn)表1)。

2.2 治療組和對(duì)照組觀(guān)察前后血壓相關(guān)參數(shù)比較 治療組和對(duì)照組在入選時(shí)清晨血壓、夜間最低血壓及血壓晨峰的AvSP、AvDP、MABP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療組治療后清晨血壓AvSP、清晨血壓AvDP及血壓晨峰AvSP、血壓晨峰MABP均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);夜間最低血壓各值及血壓晨峰AvDP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。而對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)在觀(guān)察前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 治療組和對(duì)照組觀(guān)察前后BNP比較 治療組和對(duì)照組在觀(guān)察前BNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，治療組治療后BNP水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);而對(duì)照組的觀(guān)察前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 BNP與清晨血壓的相關(guān)性 治療前后BNP的差值與清晨血壓AvSP差值呈正相關(guān) (r=0.540，P＜0.05，見(jiàn)圖3)。

表1 治療組和對(duì)照組臨床資料、合并疾病及用藥情況比較(±s)Table 1 Comparison of clinical data，illness and drug-use between treatment group and the control group

表1 治療組和對(duì)照組臨床資料、合并疾病及用藥情況比較(±s)Table 1 Comparison of clinical data，illness and drug-use between treatment group and the control group

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，AHI=呼吸暫停低通氣指數(shù)，MSaO2=夜間平均血氧飽和度，LSaO2=平均最低血氧飽和度，ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，ARB=血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

?

表2 治療組和對(duì)照組觀(guān)察前后血壓相關(guān)參數(shù)比較(±s，mm Hg)Table 2 Comparison of blood pressure between the treatment group and the control group before and after observation

表2 治療組和對(duì)照組觀(guān)察前后血壓相關(guān)參數(shù)比較(±s，mm Hg)Table 2 Comparison of blood pressure between the treatment group and the control group before and after observation

注:與對(duì)照組觀(guān)察前比較，△P＞0.05;與治療組治療前比較，*P＜0.05

?

表3 治療組和對(duì)照組觀(guān)察前后BNP水平比較(±s，pg/ml)Table 3 Comparison of BNP level between the treatment group and the control group before and after observation

表3 治療組和對(duì)照組觀(guān)察前后BNP水平比較(±s，pg/ml)Table 3 Comparison of BNP level between the treatment group and the control group before and after observation

注:與對(duì)照組比較，*P＞0.05

?

圖2 治療前后ΔBNP與清晨血壓ΔAvSP的相關(guān)性Figure 2 Relativity of ΔBNP and ΔAvSP of morning blood pressure

3 討論

在正常生理狀態(tài)下，人體血壓存在固有的晝夜節(jié)律。清晨血壓突然升高，起床后2 h內(nèi)血壓〔收縮壓 (SBP)或平均動(dòng)脈壓 (MABP)〕平均值達(dá)上午 (晨醒～11:59)最高值稱(chēng)為EMBPS現(xiàn)象，高血壓患者亦存在此現(xiàn)象。高血壓患者的血壓在覺(jué)醒時(shí)急劇升高或由夜間至清晨的持續(xù)升高，超過(guò)了正常血壓波動(dòng)范圍，并使靶器官處于過(guò)高負(fù)荷狀態(tài)。目前，流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究已充分顯示心腦血管事件好發(fā)于清晨和上午時(shí)段，研究結(jié)果支持EMBPS程度加劇與心腦血管病高發(fā)有密切關(guān)系，并且獨(dú)立于24 h平均血壓水平［1-2］。Mertoki等［7］研究表明正常狀態(tài)睡醒-晨峰值和睡谷-晨峰值參考范圍分別是3～11 mm Hg和16～23 mm Hg，且睡谷-晨峰值能更好地反映EMBPS現(xiàn)象。目前國(guó)內(nèi)外研究多以清晨醒后2 h內(nèi)平均值-夜間睡眠時(shí)包括最低值在內(nèi)1 h的平均值為定量計(jì)算方法。本研究選用此方法定量測(cè)定睡谷-晨峰值，并以收縮壓計(jì)算結(jié)果≥30 mm Hg為EMBPS納入標(biāo)準(zhǔn)。JNC-7指南［8］已經(jīng)將OSAHS排在導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓疾病的首位。OSAHS會(huì)加劇高血壓患者血壓晝夜節(jié)律異常，增加高血壓心腦血管病的發(fā)生率和病死率［9］。

nCPAP治療為中重度OSAHS患者首選治療方式，且對(duì)OSAHS合并高血壓患者有降壓作用［10］。本研究以中重度OSAHS合并EMBPS的高血壓患者為研究對(duì)象，觀(guān)察到治療組經(jīng)過(guò)連續(xù)5晚nCPAP治療血壓晨峰AvSP、血壓晨峰MABP均有顯著下降，說(shuō)明OSAHS可能是高血壓EMBPS的促成因素之一。經(jīng)過(guò)nCPAP治療后，EMBPS程度減輕，有助于正常血壓節(jié)律的恢復(fù)。關(guān)于EMBPS產(chǎn)生的機(jī)制一般認(rèn)為在健康人是由于清醒并開(kāi)始活動(dòng)后，交感神經(jīng)系統(tǒng)即刻激活，心搏出量增加所致。在已經(jīng)存在阻力小動(dòng)脈重構(gòu)和血管收縮反應(yīng)性增強(qiáng)的高血壓患者中，交感神經(jīng)系統(tǒng)即刻激活引起周?chē)茏枇ρ杆偕撸虼溯^多的高血壓患者有EMBPS高反應(yīng)發(fā)生。OSAHS引起高血壓及血壓晝夜節(jié)律改變，促成EMBPS的機(jī)制可能是:睡眠時(shí)上氣道部分或完全阻塞，呼吸淺慢或暫停，反復(fù)發(fā)生低氧、高碳酸血癥，使兒茶酚胺釋放增多，交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，引起心率增加、心肌收縮力增加、心搏出量增加及全身血管阻力增加。OSAHS患者在夜間因低氧血癥和高碳酸血癥引起的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)可持續(xù)到白天，導(dǎo)致夜間睡眠及醒后血壓升高，并有血壓晝夜節(jié)律的改變［11-12］。nCPAP主要是通過(guò)維持上氣道開(kāi)放，消除呼吸暫停，逆轉(zhuǎn)上述病理機(jī)制，降低EMBPS程度。

BNP屬利鈉多肽家族成員之一，是一種主要由心室合成、分泌的心源性激素，具有強(qiáng)大的利鈉利尿、擴(kuò)張血管、降低血壓的作用。Kita等［13］觀(guān)察了14例OSAHS患者夜間血清BNP水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者從睡眠開(kāi)始到次日清晨血清BNP水平是升高的，在睡眠后期升高的血清BNP水平與血壓的升高顯著相關(guān)，并且還與呼吸暫停持續(xù)時(shí)間顯著相關(guān)，nCPAP治療后降低了睡眠中和次日清晨的血清BNP水平。本研究治療組經(jīng)過(guò)5晚nCPAP治療后，血清BNP水平有明顯下降，且清晨血清BNP下降水平與清晨血壓值下降水平顯著相關(guān)，與Kita報(bào)道一致，說(shuō)明BNP可能參與了EMBPS的調(diào)節(jié)。OSAHS合并高血壓患者血中BNP水平升高的確切機(jī)制尚不清楚，可能與以下原因有關(guān):(1)夜間血壓波動(dòng)導(dǎo)致一過(guò)性心室壓力負(fù)荷及室壁張力的改變，直接刺激心室BNP的分泌增加。(2)夜間頻繁的低氧血癥通過(guò)神經(jīng)體液途徑，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)等，反射性使BNP分泌增加。

本研究顯示，在中重度OSAHS合并EMBPS的高血壓患者中，通過(guò)5晚nCPAP治療，在不調(diào)整降壓藥物的前提下可以降低血壓晨峰值，說(shuō)明OSAHS可能是高血壓EMBPS的促成因素之一。清晨血清BNP水平降低，且與清晨血壓值下降幅度呈正相關(guān)。提示BNP可能參與了EMBPS的調(diào)節(jié)，可以作為觀(guān)察EMBPS程度及治療效果的參考指標(biāo)。進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了對(duì)合并高血壓的中重度OSAHS患者進(jìn)行nCPAP治療的重要性。為存在EMBPS的高血壓患者提供了診療參考，提示對(duì)于藥物控制不理想的此類(lèi)臨床患者，可進(jìn)行PSG檢查，篩查OSAHS，并對(duì)中重度患者進(jìn)行nCPAP治療，尤其是老年患者更應(yīng)及早接受治療，減少惡性心血管事件發(fā)生［14］。

1 White WB.Relevance of blood pressure variation in the circadian onset of cardiovasular events［J］.J Hypertens，2003，21(Suppl 6):s9-s15.

2 Iqbal P，Stevenson L.Cardiovascular outcomes in patients with normal and abnormal 24-hour ambulatory blood pressure monitoring［J］.Int J Hypertens，2010，2011:786912.

3 Kario K，Shimada K，Pickering TG.Clincal implication of morning blood pressure surge in hypertension ［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2003，1:s87-s91.

4 王海玲，王宇.高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者治療前后的血壓晝夜節(jié)律變化 ［J］.中華高血壓雜志，2008，16(12):1083-1086.

5 American Academy Sleep Medicine Task Force.Sleep-related breathing disorders in adults:recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research ［J］.Sleep，1999，22:667-689.

6 張維忠.血壓變異和晨峰的概念及其臨床意義［J］.中華心血管病雜志，2006，34(3):287-288.

7 Mertoki H，Ohkubo T，Kikuya M，et al.Prognostic significance for stroke of a morning pressor surge and a nocturnal blood pressure decline:the ohasama study［J］.Hypertension，2006，47(9):149-154.

8 Aram V，Chobanian，George L，et al.Seventh report of the joint national committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure［J］.Hypertension，2003，42:1206-1252.

9 Demede M，Pandey A，Zizi F，et al.Resistant hypertension and obstructive sleep apnea in the primary-care setting ［J］.Int J Hypertens，2011，2011:340929.

10 Dhillon S，Chung SA，F(xiàn)argher T，et al.Sleep apnea，hypertension，and the effects of continuous positive airway pressure［J］.Am J Hypertens，2005，18(5):594-600.

11 Moller DS，Lind P，Strunge B，et al.Abnormal vasoactive hormones and 24-hour blood pressure in obstructive sleep apnea ［J］.Am J Hypertens，2003，16(4):274-280.

12 Parlapiano C，BorgiaMC，MinniA，et al.Cortisol circadian rhythm and 24-hour Holter arterial pressure in OSAS patients ［J］.Endocr Res，2005，31(4):371-374.

13 Kita H，Ohi M，Chin K，et al.The nocturnal secretion of cardiac natriuretic peptides during obstructive sleep apnoea and its response to therapy with nasal continuous positive airway pressure ［J］.J Sleep Res，1998，7:199-207.

14 Lee DH，Ihm SH，Youn HJ，et al.Age is an independent risk factor for the early morning blood pressure surge in patients never-treated for hypertension ［J］.Korean Circ J，2009，39(8):322-327.