生脈注射液治療急性心肌梗死后低血壓的系統(tǒng)評價

姜高分，江遠東，湛 韜

急性心肌梗死 (acute myocardial infarction，AMI)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 (coronary heart disease，CHD)進展的嚴(yán)重事件。經(jīng)皮冠脈介入術(shù) (percutaneous coronary intervention，PCI)和溶栓藥物的應(yīng)用明顯降低了AMI的院內(nèi)病死率，但對于出現(xiàn)心肌梗死后心源性休克 (cardiogenic shock，CS)患者，院內(nèi)病死率仍接近50%［1-2］。AMI后低血壓產(chǎn)生的主要原因是周圍血管阻力和心排血量的下降，與CS的發(fā)生有密切關(guān)系。除肺淤血和終末器官低灌注的臨床表現(xiàn)外，低血壓〔收縮壓＜90 mm Hg，舒張壓＜60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕是CS臨床診斷的重要依據(jù)［3-4］。有研究指出AMI后低血壓狀態(tài)是住院期間、發(fā)病30 d內(nèi)［5］和1年內(nèi)［6］死亡風(fēng)險的預(yù)測因子之一。生脈注射液是在中國大陸廣泛應(yīng)用于包括AMI在內(nèi)的多種原因所致低血壓狀態(tài)的一種中成藥。基于這樣的現(xiàn)狀，本研究嘗試用循證醫(yī)學(xué) (evidence based medicine，EBM)的方法對生脈注射液應(yīng)用于AMI后低血壓進行系統(tǒng)評價，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入研究類型為隨機對照試驗(randomized control trials，RCT);納入研究的受試者應(yīng)符合國際公認(rèn)的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病28 d內(nèi)，排除合并嚴(yán)重肝腎功能不全以及終末期腫瘤患者;以生脈注射液為試驗藥物，可單用，亦可與其他藥物聯(lián)用，但要體現(xiàn)生脈注射液的單獨效應(yīng);療程7 d以上 (包括7 d)。

1.2 檢索方法與策略

1.2.1 數(shù)據(jù)庫 計算機檢索中國醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫 (光盤)(CBMdisc)，中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫 (光盤版)(CMCC)、VIP中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 (Web版)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)(Web版)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文數(shù)據(jù)庫 (CMAC);同時檢索Cochrane圖書館中Cochrane系統(tǒng)評價資料庫和Cochrane臨床對照試驗中心注冊庫，以及美國醫(yī)學(xué)索引Medline、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘EMBase;所有數(shù)據(jù)庫均檢索至2010年7月。

1.2.2 檢索詞 以“生脈 (shengmai or sengmai)”、“急性心肌梗死 (acute myocardial infarction)”、 “低血壓 (hypotension)”作為中英文主題詞進行主題詞和自由詞檢索，并使用相關(guān)自由詞、款目詞進行檢索。

1.2.3 觀測指標(biāo) 血壓和不良反應(yīng)。

1.3 文獻篩選和質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 由兩位評價者 (姜高分和湛韜)獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗后，全文閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗報告，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論并由第三位評價者 (江遠東)決定其是否納入。

1.3.2 文獻質(zhì)量評價 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量綜合Jadad隨機對照試驗治療評分法［7］和 Cochrane評價手冊 Handbook4.2.6［8］中隨機對照試驗質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)進行評價，主要項目包括:隨機分組;分配隱藏;盲法;退出、失訪與意向性分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用RevMan5.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。納入計數(shù)資料 (二分類變量)，采用比值比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(95%confidence interval，95%CI)為療效分析統(tǒng)計量，計量資料 (連續(xù)性資料)采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和95%CI作為統(tǒng)計量;各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時(P＞0.10，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.10，I2＞50%)，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。若兩篇文獻組之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進行敏感性分析。兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時，僅做描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 研究的一般情況和質(zhì)量評價 初次檢索共檢出相關(guān)文獻325篇，其中臨床研究文獻146篇，經(jīng)閱讀文題、摘要和全文，刪除非RCT、包含重復(fù)數(shù)據(jù)或重復(fù)發(fā)表及不包含低血壓改善情況為觀測指標(biāo)的文獻后，最終有5篇RCT符合納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻篩選流程及納入RCT的一般資料分別見圖1和表1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of study selection

表1 納入文獻的基本情況Table 1 General characteristics of included studies

共2篇文獻［10-11］采用 WHO 1979的診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］，其余3篇未說明診斷標(biāo)準(zhǔn)。5篇文獻對AMI后低血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)一致，均未限定梗死部位和是否行溶栓治療，均不納入使用PCI治療患者。

5篇文獻的觀測指標(biāo)均包括對低血壓的改善作用，所有納入受試者均有不同程度的低血壓表現(xiàn) (或包括心源性休克)。1篇文獻［9］僅報道改善低血壓狀態(tài)的有效率和顯效率，而未提供具體數(shù)值。其余4篇文獻均提供了治療前后的具體血壓(收縮壓與舒張壓)改變值，均以“±s”表示。3篇文獻［11～13］療效評價標(biāo)準(zhǔn)中包含“多巴胺停藥時間”這一客觀指標(biāo)，其中1篇文獻［13］提供了“多巴胺停藥時間”的具體數(shù)值，其余2篇未提供。

5篇文獻均進行了試驗組和對照組間的基線比較，且報告組間基線具有良好的相似性，但未提及任何保證受試者依從性的措施。5篇文獻均為單中心研究，研究地點分別在河南［9］、天津［10］、遼寧［11］、江蘇［12］和北京［13］。

2.2 Meta分析

2.2.1 異質(zhì)性檢驗和亞組分析 劉愛寧等［11］、呂孫成等［12］、趙貴峰等［13］的3篇文獻均采用在兩組常規(guī)治療基礎(chǔ)上生脈聯(lián)合多巴胺 (生脈組)與單用多巴胺 (對照組)相比較的干預(yù)模式，對這3篇文獻進行 Meta分析。劉愛寧等［11］、呂孫成等［12］的研究觀測了治療后1 d、2 d、3 d時的血壓變化，趙貴峰等［13］的研究觀測了治療后1 d、2 d、5 d和10 d時的血壓變化。對各亞組進行異質(zhì)性檢驗，均無顯著異質(zhì)性 (P＞0.10，I2＜50%)，因此各亞組均采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。

2.2.2 療效比較 亞組分析 (3個RCT［11-13］)顯示治療1 d時生脈組的平均收縮壓較對照組高6.02 mm Hg，95%CI為(4.36，7.67);平均舒張壓較對照組高5.03 mm Hg，95%CI為 (3.72，6.33)。治療2 d時生脈組平均收縮壓較對照組高9.03 mm Hg，95%CI為 (6.61，11.45);平均舒張壓較對照組高4.13 mm Hg，95%CI為 (2.87，5.40)。亞組分析 (2個RCT［11-12］)結(jié)果顯示治療3 d時生脈組平均收縮壓較對照組高10.99 mm Hg，95%CI為 (8.43，13.55);平均舒張壓較對照組高0.97 mm Hg，95%CI為 (-1.02，2.97)。Meta分析結(jié)果提示治療第1、2、3天時生脈組的收縮壓值大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.00001);治療第1天和第2天時生脈組的舒張壓值大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.00001);治療第3天時兩組舒張壓值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.96，P=0.34)。綜合來看多巴胺聯(lián)用生脈注射液可取得比單用多巴胺更好的升壓效果 (見表2)。

卓鳳巧等［9］和師靜璐等［10］的研究中，試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加生脈注射液進行干預(yù)，對照組僅用常規(guī)治療干預(yù)。兩篇文獻均報告常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用生脈注射液對低血壓的改善作用較僅用常規(guī)治療為佳，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。但卓鳳巧等［9］的研究僅報告有效率和顯效率，師靜璐等［10］的研究報告了具體血壓改變值，因此不能對這兩篇文獻進行Meta分析。僅有1篇文獻［13］提供了“多巴胺停藥時間”指標(biāo)的具體數(shù)值，未對此指標(biāo)進行Meta分析。

2.2.3 安全性分析 納入的5篇文獻均未報告不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.2.4 敏感性分析 隨機效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型分析的結(jié)果基本一致，提示結(jié)果穩(wěn)定性良好。

2.2.5 發(fā)表偏倚分析 因納入文獻少，不宜進行漏斗圖、Egger's檢驗或Begg's檢驗分析發(fā)表偏倚。

表2 3篇文獻的Meta分析結(jié)果Table 2 Data synthesis by Meta-analysis

3 討論

生脈注射液是心血管內(nèi)科的常用中成藥，臨床上廣泛應(yīng)用于AMI后的多種并發(fā)癥如心力衰竭、心率過緩、低血壓等。藥理研究證實生脈注射液干預(yù)AMI可改善心肌組織灌注、抑制心肌Na+-K+-ATP酶活性、提高心肌抗缺氧能力，從而產(chǎn)生改善心功能和抗心律失常的作用［15-16］。

系統(tǒng)評價是針對臨床問題全面搜集現(xiàn)有證據(jù)，對獲得的證據(jù)進行整理、綜合和質(zhì)量評價，有條件時進行數(shù)據(jù)合成 (Meta分析)的過程。已有系統(tǒng)評價對生脈注射液對AMI病死率的影響進行了循證探索［17］，但尚缺乏對AMI后各種并發(fā)癥影響的循證報告。

本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，現(xiàn)有關(guān)于生脈注射液治療AMI后低血壓的臨床研究數(shù)量少、質(zhì)量低。僅有5篇符合要求的RCT納入評價，且均為單中心、小樣本研究。從試驗方法學(xué)上看，未搜集到Jadad評分大于或等于3的文獻。納入研究方法學(xué)質(zhì)量的主要問題包括:隨機方法不明、未提及分配隱藏、未提及設(shè)盲、未分析脫失與失訪、無意向性分析。以上缺陷提示納入的研究均存在發(fā)生偏倚的高度可能性。Meta分析結(jié)果示生脈注射液與多巴胺聯(lián)用較單用多巴胺可取得更好的升壓效果，尤以改善收縮壓為著，提示應(yīng)用生脈注射液可能對增加AMI后各器官的灌注有益。

從中醫(yī)學(xué)角度看，生脈注射液主要應(yīng)用于氣陰兩虛證范疇內(nèi)的多種癥狀或疾病。所納入5篇研究報告均未提及對受試者進行中醫(yī)辨證分組，這可能在療效評價上帶來一定的測量性偏倚。

通過系統(tǒng)評價，我們可以得出以下結(jié)論:生脈注射液對AMI后低血壓狀態(tài)可能有改善作用，但現(xiàn)有證據(jù)級別低，亟待更多高質(zhì)量、大樣本的研究加以驗證，提高臨床研究設(shè)計的方法學(xué)質(zhì)量為當(dāng)前首要任務(wù)。

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