慢性阻塞性肺疾病穩定期血清肺表面活性蛋白D和C-反應蛋白與各因素之間的關系探討

周忠海，雷 霆，顏春松

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)是呼吸系統的常見病和多發病，我國40歲以上人群的 COPD患病率達8.2%［1］。目前COPD居全球死亡原因第四位，到2020年COPD死亡率將上升至第三位。COPD被認為是一種炎癥疾病，以進行性氣流受限和肺實質破壞為特征。該炎癥過程不僅僅局限于肺部，還存在持續的低水平全身炎癥反應［2］。C-反應蛋白 (CRP)被認為是一種非特異性系統炎癥標志物，血清濃度與COPD患者的住院率和死亡率密切相關，但CRP主要產生于肺外器官，受多種因素影響，缺乏肺組織特異性。然而，肺表面活性蛋白D(SP-D)主要由肺部的Ⅱ型肺泡上皮及Clara細胞分泌，在肺損傷時血清SP-D顯著升高［3］。本研究通過檢測COPD穩定期CRP與SP-D濃度，探討其濃度變化與其他因素的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2009年1月—2010年3月在我院門診隨訪COPD患者35例 (COPD組)和門診健康體檢者13例 (對照組)。納入標準:患者符合《COPD診治指南 (2007年修訂版)》中的診斷標準，急性加重緩解后超過2個月;排除標準:支氣管擴張、結核、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、全身其他部位急性和慢性炎癥性疾病、腫瘤性疾病、間質性肺疾病、風濕性疾病以及其他可能致血清CRP和SP-D濃度發生變化的疾病。

1.2 資料收集方法 在研究對象門診隨訪及體檢時，收集年齡、性別、吸煙量、是否戒煙，測量身高、體質量等臨床信息，并測定肺功能 (通氣功能+舒張試驗)。

1.3 血標本收集和處理 抽取晨起空腹靜脈血，CRP、中性粒細胞比例、白細胞數由本院檢驗科檢測;5 ml不抗凝，靜置1～2 h，待上層血清析出，立即以1 000 g轉速離心10 min，將血清與血細胞迅速分離，取上層血清1 ml，裝入編號EP管中，放入-70℃冰箱中凍存，待標本收集完全后，采用人SP-D定量ELISA試劑盒 (上海西唐生物有限公司)測定。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計量資料以 (±s)表示，采用方差分析，對各因素采用Pearson相關分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 COPD組與對照組臨床狀況比較 年齡、吸煙量、性別構成、白細胞數、中性粒細胞比例間差異無統計學意義 (P＞0.05)，而COPD組血清CRP與SP-D顯著高于對照組，COPD組1 s用力呼氣量占預計值百分數 (FEV1%預計值)、1 s用力呼氣量占用力肺活量百分數 (FEV1/FVC)、體質指數顯著低于對照組，差異有統計學意義 (P＜0.05)，具體見表1。

表1 COPD組與對照組的臨床狀況比較Table 1 Comparisons of clinical data between the COPD group and the control group

2.2 CRP及SP-D與其他指標的關系 COPD患者的體質指數與CRP之間具有顯著正相關，Pearson相關系數為0.21;COPD患者血清SP-D與FEV1%預計值具有顯著負向相關，Pearson相關系數為-0.48;CRP與SP-D無顯著相關性，具體見表2。

3 討論

COPD被認為是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒異常炎癥反應有關［1］。本臨床研究的主要目的是為探索COPD穩定期血清CRP、SP-D的變化及與其他因素的相關性，本研究發現CRP和SP-D顯著高于健康對照組，CRP與體質指數顯著正相關，SP-D與FEV1%預計值顯著負相關，二者與中性粒細胞比例、白細胞數、吸煙量及FEV1/FVC無顯著相關性。

心血管危險因素、癌癥以及可致急慢性炎癥的疾病均可使CRP升高［4］，運用RT-PCR和免疫組織化學技術，發現SPD廣泛存在于全身多處黏膜表面，表達SP-D的器官還包括:氣管、大腦、唾液腺、心臟、前列腺、腎臟和胰腺，表達SP-D的細胞還包括:肺泡巨噬細胞、皮膚、食道、小腸、泌尿道的上皮細胞等［5］，上述部位的急慢性炎癥病變均有可能使SP-D升高，本研究在制定納入和排除標準時考慮到上述因素對SP-D的影響。CRP于炎癥發生后6～8 h開始升高［6］，Koutsokera等［7］研究顯示，Anthonisen I型COPD急性加重患者經治療后可在3 d顯著降低，提示CRP隨著炎癥變化較快;另有研究顯示，急性肺損傷小鼠血清SP-D受損后第5天開始顯著升高，21 d時仍高于基礎水平，1個月后與基礎SP-D無顯著差異［8］，提示SP-D恢復正常需要1個月左右，故本研究選擇COPD急性加重緩解超過2個月作為入選標準，以避免急性加重對二者濃度影響。

有證據顯示，COPD存在“肺外或系統炎癥”，并可通過系統炎癥標志物升高的水平確定其嚴重程度［9］。CRP是這些炎癥標志物中的一種，它主要由肝臟細胞合成，反應組織損傷及系統炎癥嚴重程度。Gan等［10］研究發現，CRP在COPD穩定期吸煙者及肺功能降低者顯著升高，這與本研究結果相似。本研究發現，CRP與體質指數存在正向相關性，這與Marie-Kathrin Breyer等的研究相似，去除肥胖患者本身存在脂肪量的影響，脂肪細胞增加可使脂肪細胞因子分泌增加，進一步使肝細胞產生和分泌CRP增加，體質指數低者與高者比較，CRP增高的程度顯著減小［11］，因此可出現CRP與體質指數負向相關性，這提示COPD可能存在脂肪誘導的全身炎癥。

SP-D主要由Ⅱ型肺泡細胞和呼吸性細支氣管上clara細胞分泌，屬于膠原凝集素亞族，具有調節免疫和炎癥的作用，有助于機體對病原體清除［12］。Sin等報道，SP-D是一種與肺特定相關，并可在血中檢測到的蛋白，血中SP-D變化與肺部病理變化存在相關性，SP-D可能是COPD的肺部特異標記［13］。敲除SP-D基因鼠肺部的巨噬細胞被激活、金屬蛋白酶產生增多、肺組織的肺氣腫改變［8］，說明SP-D與COPD發病及病情進展關系密切。本研究發現SP-D與FEV1%預計值存在負相關性，Sin等的研究也顯示，重度和極重度COPD穩定期SP-D濃度與FEV1值呈負向相關，雖然肺部損傷嚴重者肺部合成SP-D降低，但肺損傷后，已合成存儲在肺內SP-D可入血，這使肺損傷嚴重者SP-D濃度反而高，另外，COPD可導致全身炎癥反應，可能存在其他部位分泌SP-D入血。本研究顯示COPD患者血清SP-D顯著高于健康人，這與Mutti等［14］的研究相似，COPD存在持續慢性肺部炎癥，可促使SP-D分泌增加，肺上皮滲漏作用增強，可能與SP-D濃度升高有關。

綜上所述，在COPD穩定期，CRP顯著升高，BMI與CRP呈正向相關，在COPD病程中可能存在脂肪細胞誘導的全身炎癥;SP-D顯著升高，且與FEV1%預計值呈負相關，SP-D可能是監測COPD嚴重程度的生物標記物。

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