丙泊酚全身麻醉下乳腺癌根治術(shù)患者血清甲狀腺激素水平變化

王延國，高魯渤，楊泉涌，宋振國

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院麻醉科，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060）

在一些非甲狀腺性全身性疾病中，會出現(xiàn)血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平降低，四碘甲狀腺原氨酸（T4）水平降低或正常，反T3（rT3）升高，促甲狀腺激素（TSH）則正常或降低，一般稱之為正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS），也稱為低T3綜合征[1]，該綜合征亦見于癌癥、外科手術(shù)和創(chuàng)傷后等[2-3]。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，許多研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者存在低甲狀腺激素（TH）血清水平[4-5]，而且TH可能與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)[6]。乳腺癌根治術(shù)是目前臨床治療乳腺癌的主要方法，并且喉罩下丙泊酚靜脈復(fù)合麻醉在乳腺癌根治術(shù)中的應(yīng)用越來越廣泛，但是丙泊酚全身麻醉下乳腺癌根治術(shù)是否會影響到患者的TH血清水平，進(jìn)而影響到患者術(shù)后的康復(fù)，目前尚缺少此方面的研究。本研究旨在觀察丙泊酚全身麻醉下乳腺癌根治術(shù)前后乳腺癌患者TH血清水平的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象 分期在I~II期的29名乳腺癌患者，需行乳腺癌根治術(shù)治療，年齡30~50（40.83±6.23）歲，體重 50~70（59.52±8.72）kg，ASA 分級 I~II級，術(shù)式均為乳腺癌仿根治術(shù)（保留胸大、小肌，切除整個乳腺，行腋下及胸大、小肌間淋巴結(jié)清掃）。手術(shù)前均無放化療、甲狀腺疾病和其他內(nèi)分泌疾病病史，無高血壓、心臟病等心血管疾病史，亦沒有麻醉手術(shù)史，入院前均未服用過甲狀腺激素制劑和抗甲狀腺藥物。

1.2 方法 所有患者均不使用術(shù)前藥，術(shù)前禁飲食8 h。進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，并行腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）監(jiān)測。開放靜脈后，取靜脈血5 mL，抗凝試管4℃低溫保存。靜脈給予咪唑安定0.08 mg/kg、芬太尼0.15 mg、羅庫溴銨0.6 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg，快速誘導(dǎo)，置入喉罩，調(diào)節(jié)套囊內(nèi)壓力并確認(rèn)無漏氣。接麻醉機(jī)行間歇正壓通氣（IPPV，VT=7 mL/kg，f=12次/min）。手術(shù)開始時(shí)，靜脈追加芬太尼0.15 mg。所有患者均未在手術(shù)區(qū)局部注射腎上腺素。術(shù)中丙泊酚TCI維持，調(diào)節(jié)丙泊酚靶濃度，維持BIS值在40~60。縫皮時(shí)停止TCI泵，并停止IPPV，改手控輔助其自主呼吸。記錄丙泊酚的總用量。手術(shù)縫皮完畢時(shí)取上肢靜脈血5 mL，保存同上。術(shù)畢病人清醒〔喉罩下潮氣量達(dá) 4 mL/kg，呼吸頻率（15±5）次/min，BIS值>75，喚之能睜眼，OAAS評分在1~2級，并能完成簡單指令如張口配合吸痰、點(diǎn)頭等〕后拔出喉罩，清理呼吸道及口腔分泌物，送觀察室。所有血液均在取血后 12 h內(nèi)離心（3000 r/min，15 min），取上清液，于-20℃凍存。采用酶聯(lián)免疫試劑盒統(tǒng)一檢測T3、T4、FT3、FT4和 TSH。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均使用SPSS17.0軟件處理。資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。采用配對樣本t檢驗(yàn)。計(jì)算手術(shù)前后TH的差值dTH，檢驗(yàn)其與丙泊酚公斤體重總用量（P/W）的相關(guān)性。P<0.05為存在顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 所有患者均順利完成手術(shù)，術(shù)中生命體征基本平穩(wěn)，均未使用心血管活性藥物，術(shù)畢蘇醒良好，其中24例病人意識狀態(tài)OAAS評分在1級，其他5名在2級。

2.2 麻醉手術(shù)前后TH的變化 根據(jù)酶聯(lián)免疫檢測結(jié)果，術(shù)前符合ESS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的患者有6名（20.69%），術(shù)后符合ESS診斷的有12名（41.38%）。與丙泊酚全身麻醉下根治手術(shù)前相比，手術(shù)后患者的 T3、T4、FT3及 TSH 均顯著降低（P≤0.05）；FT4無顯著性變化。見表1。

表1 乳腺癌患者TH血清水平在手術(shù)前后的變化（±s）Tab 1 The changes of TH in breast cancer patients before and after anesthesia and surgery（±s）

表1 乳腺癌患者TH血清水平在手術(shù)前后的變化（±s）Tab 1 The changes of TH in breast cancer patients before and after anesthesia and surgery（±s）

檢測指標(biāo)T3(ng/mL)T4(ng/mL)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)正常值范圍0.7~2.443~1343.05~9.268.4~26.80.5~5.0術(shù)前1.29±0.4868.06±18.525.19±1.8612.31±1.923.65±1.75術(shù)后0.98±0.4556.93±8.994.23±1.8912.24±1.972.45±0.98 P 0.0090.0050.0200.8770.004 n 2929292929

2.3 dTH與P/W相關(guān)性 dT3、dFT3和dFT4與P/W之間存在明顯的相關(guān)性，其中dT3和dFT4與P/W呈明顯的正相關(guān)，而dFT3與P/W呈明顯的負(fù)相關(guān)，見表2。

表2 dTH、年齡與P/W的相關(guān)性Tab 2 Correlation between dTH,age and P/W

dT3和dFT4隨著P/W的增加而增大，即丙泊酚用量越大，術(shù)后T3與術(shù)前相比，降低越嚴(yán)重；dFT3隨著丙泊酚量的增加而減小，即FT3隨著丙泊酚用量的增加，與術(shù)前相比，其差距呈縮小趨勢。其他差值與丙泊酚用量無明顯相關(guān)性，見圖1。

圖 1 dT3、dFT3、dFT4隨丙泊酚用量的變化Fig 1 The changes of dT3，dFT3and dFT4along with P/W

3 討論

生理情況下，影響TH合成和釋放的因素包括TSH、交感神經(jīng)支配、TH的血清水平以及碘的供應(yīng)等。TH被釋放之后大部分與甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）結(jié)合，只有很少一部分呈游離狀態(tài)（FT3、FT4）來發(fā)揮作用。T4在肝臟內(nèi)5’-脫碘酶作用下外環(huán)脫碘形成T3，成為T3的主要來源。T4經(jīng)外周組織的5-脫碘酶作用內(nèi)環(huán)脫碘產(chǎn)生反T3（rT3）。5’-脫碘酶在TH的代謝中起關(guān)鍵作用，其活性直接影響T3和rT3量的平衡，從而影響TH功能的發(fā)揮。5’-脫碘酶的活性受到抑制是ESS發(fā)生的關(guān)鍵。

麻醉與手術(shù)可以干擾甲狀腺功能活動[7]，從而改變甲狀腺功能或TH的血清水平。手術(shù)作為一種傷害性刺激使機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，強(qiáng)烈的交感神經(jīng)反應(yīng)引起TH的明顯升高，而此反應(yīng)一般能夠被適宜麻醉深度所抑制。手術(shù)刺激還會引發(fā)人體一系列的急性期應(yīng)激反應(yīng)，其中炎性細(xì)胞因子IL-6有著重要的作用。IL-6可能阻斷TSH的促進(jìn)TH合成和釋放的作用以及抑制甲狀腺內(nèi)過氧化酶mRNA的合成[8]，并能抑制5’-脫碘酶的活性，能減少TH的合成、分泌及轉(zhuǎn)化代謝等，從而能夠降低血TH水平。這可能是ESS產(chǎn)生的一個原因。術(shù)前常規(guī)禁飲食會導(dǎo)致5’-脫碘酶活性的下降，因?yàn)樵陴囸I或碳水化合物缺乏時(shí)，肝內(nèi)5’-脫碘酶的活性下降，能減少T4向T3的轉(zhuǎn)化，增加rT3的形成。麻醉藥物直接作用于CNS，抑制了下丘腦-垂體-甲狀腺軸的上級調(diào)控，使甲狀腺功能更容易受到干擾，更容易發(fā)生TH血清水平的紊亂。丙泊酚能夠抑制交感神經(jīng)反應(yīng)，從而能夠減少TH的釋放。麻醉所致的血壓下降，心率減慢，于肝臟導(dǎo)致肝血流減少，能影響結(jié)合狀態(tài)的TH運(yùn)輸至肝臟代謝，影響其轉(zhuǎn)化。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)前符合ESS診斷的患者有6名（20.69%），麻醉手術(shù)后符合診斷的增加到12名（41.38%）；麻醉手術(shù)后，患者血清TH均有不同程度地下降，以T3、FT3和T4下降明顯。上述結(jié)果提示部分乳腺癌病人發(fā)生了ESS，丙泊酚麻醉及手術(shù)能夠?qū)е卵錞H水平下降，使得發(fā)生ESS的患者增多，并且ESS的嚴(yán)重程度增加，這與以前的報(bào)道外科手術(shù)后早期病人出現(xiàn)ESS是一致的[3]。ESS是指在一些嚴(yán)重急性和（或）慢性非甲狀腺疾病或嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中出現(xiàn)的TH血清水平降低，而TSH血清水平正常或降低，臨床上卻無甲狀腺功能減退表現(xiàn)的一組綜合征。ESS對于危重病人減少機(jī)體的能量利用有一定的幫助，故認(rèn)為這是機(jī)體自身對危重疾病的一種適應(yīng)性反應(yīng)。但是，也有人發(fā)現(xiàn)ESS與術(shù)后的康復(fù)密切相關(guān)。已有證據(jù)表明，甲狀腺激素，尤其是T3能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[9-11]，較低的TH水平可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性并促進(jìn)轉(zhuǎn)移[12]，因此降低ESS的發(fā)生率和減輕ESS的嚴(yán)重程度有助于改善患者的預(yù)后，但仍需要大量的隨機(jī)性、前瞻性臨床研究予以證實(shí)。

本試驗(yàn)結(jié)果提示，丙泊酚靜脈麻醉及乳腺癌根治術(shù)可以降低乳腺癌患者術(shù)后的TH水平，其中受影響最大的是T3和FT3。但這種下降對患者預(yù)后的影響及乳癌根治術(shù)后病人補(bǔ)充TH是否可以改善其預(yù)后，仍需要大量的臨床研究予以證實(shí)。

［1］楊杰，余江毅.低三碘甲狀腺原氨酸綜合征[J].中國現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志，2005，3（20）:2121

［2］李保國，朱曉臨，任琳.腦卒中98例血清甲狀腺激素動態(tài)觀察[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2004，33（1）：84

［3］王春喜，師蘭香，曹曉明，等.急性闌尾炎圍手術(shù)期血清FT3、FT4、T3、T4、rT3測定的臨床意義[J].放射免疫學(xué)雜志，2007，20(1):3

［4］Gonzalez-Sancho JM,Garcia V,Bonilla F,et al.Thyroid hormone receptors/THR genes in human cancer[J].Cancer Lett,2003,192(2):121

［5］Cengiz O,Bozkurt B,Unal B,et al.The relationship between prognostic factors of breast cancer and thyroid disorders in Turkish women[J].J Surg Oncol,2004,87(1):19

［6］韓俊慶，俞新爽，劉奇.甲狀腺疾病與乳腺癌的關(guān)系[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2008，22(1):63

［7］屈曉東，王茂德，法漢.外科手術(shù)對人體甲狀腺激素及促甲狀腺激素的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2010，39(9):1136

［8］Tominaga T,Yamashita S,Nagayama Y,et al.Interleukin 6 inhibits humanthyroidperoxidasegeneexpression[J].ActaEndocrinol,1991,124(3):290

［9］Gonzalez-Sancho JM,Figueroa A,Lopez-Barahona M,et al.Inhibition of proliferation and expression of T1 and cyclin D1 genes by thyroid hormone in mammary epithelial cells[J].Mol Carcinog,2002,34(1):25

［10］Dinda S,Sanchez A,Moudgil V.Estrogen-like effects of thyroid hormone on the regulation of tumor suppressor proteins,p53 and retinoblastoma,in breast cancer cells[J].Oncogene,2002,21(5):761

［11］Gonzalez-Sancho JM,Alvarez-Dolado M,Caelles C,et al.Inhibition of tenascin-C expression in mammary epithelial cells by thyroid hormone[J].Mol Carcinog,1999,24(2):99

［12］Martinez-Iglesias O,Garcia-Silva S,Regadera J,et al.Hypothyroidism enhances tumor invasiveness and metastasis development[J].PLoS One,2009,4(7):e6428