低分子肝素聯合低分子右旋糖酐治療羊水過少的研究

孟曉蓉 周 瑋 劉 穎 熊正愛

羊水過少可發生在妊娠各期，但以妊娠晚期較為常見，發病率0.4%～4%[1]。除部分已知的泌尿系統發育畸形外，有關其病因尚不明確。羊水過少會引起胎兒畸形、胎肺發育不良、胎兒生長受限、胎兒宮內窘迫及致胎兒或新生兒死亡等嚴重并發癥，并且增加剖宮產率。臨床上對其尚缺乏安全有效的治療。本研究觀察了低分子肝素聯合低分子右旋糖酐治療羊水過少的臨床療效，并對治療前后的凝血功能安全性進行了評估。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2006年1月—2009年12月因羊水過少于重慶醫科大學附屬第二醫院產科住院者73例，孕周27～36周。排除胎兒發育畸形、孕婦內科合并癥及抗凝治療禁忌證者。羊水過少的診斷以羊水指數（AFI）≤8 cm為標準[1]。為排除胎兒排尿和體位的影響，在2 h內連續2次測定均滿足上述標準為確診。隨機分為3組：聯合治療組21例，低分子肝素組20例，對照組32例。3組年齡、孕周、胎次及AFI比較差異均無統計學意義（均P>0.05），見表1。

表1 各組孕婦一般資料比較 ±s）

表1 各組孕婦一般資料比較 ±s）

均P>0.05

組別聯合治療組低分子肝素組對照組F年齡（歲）27.6±3.4 28.1±3.7 27.5±3.3 0.155孕周（周）31.4±3.3 31.1±2.4 29.9±3.9 1.512胎次（次）2.24±1.00 2.30±0.92 2.13±0.94 0.225 AFI（cm）5.66±1.43 5.51±1.31 5.37±1.57 0.272 n 21 20 32

1.2 方法 聯合治療組給予低分子肝素（速碧林，葛蘭素史克公司）0.4 mL皮下注射和5%低分子右旋糖酐500 mL靜脈滴注，1次/d；低分子肝素組給予低分子肝素0.4 mL皮下注射，1次/d；對照組給予能量合劑（5%葡萄糖500 mL，腺苷三磷酸40 mg，肌酐0.4 g，輔酶A 100 U）和10%復方氨基酸（18AA）250 mL靜脈滴注，1次/d。3組均以7 d為1個療程，均同時予以常規吸氧、高營養飲食、口服鈣劑和維生素C治療。

1.3 觀察指標 治療前和治療7 d后B超測量AFI，以AFI>8 cm為好轉，否則為未好轉。同時檢查治療前后孕婦血小板計數（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）和纖維蛋白原（FIB）等凝血相關參數的變化。

1.4 統計學處理 采用SPSS 11.0軟件進行統計學分析，計量資料以±s表示，2組間比較選用t檢驗，多組比較采用單因素方差分析及LSD-t檢驗，計數資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組治療效果比較 治療過程中患者無牙齦出血、鼻衄及皮膚紫癜等癥狀。聯合治療組、低分子肝素組的好轉率均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；3組AFI增加值差異兩兩比較均有統計學意義（P<0.05或P<0.001），見表2。

表2 3組好轉率及AFI增加值比較

2.3 治療前后凝血相關指標的變化 3組患者治療前后PLT、PT、APTT、TT和FIB比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），見表3。

表3 治療前后凝血相關指標的變化 ±s）

表3 治療前后凝血相關指標的變化 ±s）

均P>0.05

聯合治療組低分子肝素組對照組21 20 32治療前168.42±30.41 167.24±30.33 169.18±35.17治療后166.46±29.12 164.76±38.50 168.21±29.52治療前12.38±2.34 12.34±2.94 12.51±1.34治療后13.51±2.38 13.57±1.45 12.71±1.36 1.551 1.678 0.593治療前32.44±4.08 34.21±3.65 34.64±3.20 0.964 1.174 0.846治療前14.34±2.88 15.69±1.72 14.96±1.50治療后14.10±3.42 14.82±3.41 14.21±3.64 1.620 0.270 0.134治療后4.34±0.33 4.15±0.78 4.16±0.53 0.213 0.226 0.120治療后31.26±3.85 32.98±2.94 33.86±4.12 0.246 1.019 1.078治療前4.62±0.72 4.22±0.86 4.18±0.66 PLT（×109/L）PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g/L）組別 n聯合治療組低分子肝素組對照組21 20 32組別 n聯合治療組低分子肝素組對照組21 20 32組別 n聯合治療組低分子肝素組對照組21 20 32組別 n聯合治療組低分子肝素組對照組21 20 32組別 n t t t t t

3 討論

羊水過少是妊娠晚期常見的并發癥之一，是引起胎兒畸形、胎兒宮內窘迫、胎兒生長受限等嚴重并發癥的原因之一，亦是導致剖宮產結局的重要因素[2]。近年來針對胎盤血流灌注問題，有研究采用肝素[3]、低分子右旋糖酐以及活血化淤的中草藥如丹參等[4]進行了探索性的治療，取得了一定的效果。

妊娠期血液處于高凝狀態。凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，只有因子Ⅺ;降低，血小板無明顯變化，有利于分娩時減少出血，降低產后出血的發生，但也增加了血栓形成、彌漫性血管內凝血（DIC）等凝血相關疾病的風險。妊娠期發生明顯的血栓疾病和DIC等并不多見，但是胎盤部位的微血栓形成可能會造成胎盤循環障礙，進而誘發羊水過少或胎兒生長受限，妊娠期高血壓病和系統性紅斑狼瘡等血管損傷疾病容易并發羊水過少，胎盤微循環障礙就是可能的病因之一。

低分子肝素可以通過抑制纖維蛋白原轉化、清除新鮮纖維蛋白、抗血小板凝集及降低血液黏稠度等來發揮抗凝血的作用，無體內蓄積。宋月紅[5]成功利用肝素抗凝治療胎兒生長受限。目前研究認為低分子肝素能夠改善羊水過少的主要可能機制有：（1）飽和胎盤分泌的肝素酶，抑制纖維蛋白在胎盤絨毛血管基底膜的沉積乃至微血栓形成甚至胎盤局灶梗死[6]。（2）增加受損血管壁和血細胞表面的負電荷，保護血管內皮。（3）結合血管緊張素并滅活其他縮血管因子，解除血管壁平滑肌痙攣，降低胎盤血流的外周阻力，恢復正常的胎盤灌注[7]。低分子右旋糖酐是臨床常用的循環擴容藥物，尤其在缺乏血漿或全血的時候可以有效地作為代血漿進行補液擴容。妊娠晚期往往存在血液稀釋，血漿外漏，引起有效循環血量相對不足，同時降低了胎盤循環灌注。給孕婦輸注低分子右旋糖酐可以增加有效循環血量，改善胎盤循環。并且低分子右旋糖酐也可以增加血管壁和紅細胞表面的負電荷，防止血細胞凝集，降低血液黏度。本研究中單純利用低分子肝素治療羊水過少取得了顯著的效果，并且治療的有效率和低分子肝素聯合低分子右旋糖酐治療的有效率差異無統計學意義，表明在聯合治療過程中起主要作用的可能是低分子肝素。但是在比較治療前后各組內AFI平均增加值時發現，單用低分子肝素組的AFI增加值顯著低于聯合用藥組，提示低分子右旋糖酐在改善胎盤循環，緩解羊水過少中也起著有效的輔助作用。

低分子肝素和低分子右旋糖酐屬于妊娠期用藥的B類藥物，低分子肝素不通過胎盤[8]，目前尚未發現由其引起的胎兒畸形等不良后果。通過對治療前后凝血相關指標的變化情況分析對比，沒有發現藥物引起的凝血功能障礙，這可能與孕婦血的高凝狀態有關。本研究中也沒有觀察到藥物引起的過敏、惡心及嘔吐等不良反應。沒有發現骨質疏松和低鈣血癥的癥狀。但是低分子肝素畢竟具有強大的抗凝作用，因此建議只有在具備完善的凝血功能檢測條件下才可以使用該方法治療，以免引起凝血功能受損發生出血相關疾病。

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[5]宋月紅.低分子肝素治療胎兒生長受限的臨床觀察[J].中國婦幼保健,2008,23(15):2181-2182.

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