單純性肥胖兒童胰島功能分析及綜合強化干預研究

張瑜 梁瑞景

近年來，兒童青少年肥胖率正在迅速增長，全球近1/10的學齡兒童超重，其中1/4屬于肥胖范圍，兒童肥胖正在成為嚴重的公共衛生問題［1］，而肥胖常和胰島素抵抗(IR)、糖尿量異常(IGF)、高血壓、高尿酸血癥等多種代謝成分異常聚集，成為一組嚴重危害人類健康疾病同時存在的代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)，早期預防和治療具有重要意義［2］。鹽酸二甲雙胍作為有效和耐受好的降糖藥除了具有降低過高的血糖，還具有改善胰島素抵抗，降低體重等作用。本研究對單純性肥胖患兒在飲食運動干預基礎上加用鹽酸二甲雙胍強化干預半年，觀察單純性肥胖兒童體內胰島素抵抗、胰島細胞功能以及密切相關生化指標之間的關系，探尋對單純性肥胖患兒進行合理且有效的干預方式，從而進一步減少MS等相關疾病的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年7月至2010年12月，在我院體檢中心和相關科室門診發現年齡≤15歲單純性肥胖兒童60例，平均年齡(9.5±5.8)歲。詢問相關病史，符合2000年國際肥胖控制工作組提出亞洲成年人肥胖標準;體重指數(BMI)≥25 kg/m2;排除標準:(1)明確診斷為糖耐量異常或2型糖尿病者;(2)有心、腦、腎及外周血管病變等重大病史者;(3)近3個月使用或正在使用調節血脂藥者;(4)肝臟丙氨酸氨基轉移酶在正常上限的2.5倍以上，或肌酐(男性＞133 mmol/L，女性＞125 mmol/L);(5)5 TZDs過敏者;(6)酗酒、吸毒或服用減肥藥者。將這60例單純性肥胖患兒按隨機數字表法分成單純生活(飲食+運動)干預組(n=68)和綜合強化(鹽酸二甲雙胍+飲食+運動)干預組(n=69)，2組一般資料有均衡性。受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 干預措施:①單純生活干預組:將肥胖、代謝綜合征、糖尿病防治知識和糖尿病前期的保健知識的相關宣傳手冊，在確認為研究對象后下發到他們手中。重點介紹:對肥胖人群進行干預的重要性和科學方法，如合理飲食(為營養科制定的具體化個人飲食方案)、參加適當的體育鍛煉(每周至少3次，晚餐后散步或慢跑半小時，避免劇烈運動)、控制體質量(BMI＜25 kg/m2)。②綜合強化干預組:在進行生活方式干預的基礎上對肥胖患兒予以鹽酸二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司)850 mg，2次/d。

1.2.2 檢測指標:①生化指標檢測:各組初訪時于空腹10～12 h后行標準OGTT，取靜脈血測定空腹血糖(FPG)、OGTT2h血糖(2 h PG)，并檢測總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(total glycerin，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprote in cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholestero l，HDL-C)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)，餐后2 h 胰島素(2 hours fasting insulin，2 hINS)、糖化血紅蛋白(glycohemoglobin，HbA1c)。以上指標均在我院檢驗科以及核醫學科進行檢測，血漿血糖用葡萄糖氧化酶法測定，胰島素、C肽用放免法測定，其他生化指標用酶法測定。且執行標準均以我院為參考。②物理指標檢測:BMI的測量均按照1994年全國普查統一標準進行，體重(W)身高(H)測量時不穿鞋只穿單衣，BMI=W/H2(kg/m2)。體重不足:BMI≤18.5 kg/m2;體重正常:18.5 kg/m2≤BMI≤22.9 kg/m2;體重超重:23.0 kg/m2≤BM I≤24.9 kg/m2;Ⅰ級肥胖:25.0 kg/m2≤BMI≤29.9 kg/m2;Ⅱ級肥胖:30.0 kg/m2≤ BMI。腰圍(W)測定:站立位用軟尺在肋下緣至髂嵴中點測定。臀圍(H)測定:取股骨最寬部。腰臀圍比(WHR):W/H。③綜合強化干預組在用藥后每3個月后復查肝腎功能，密切關注其有無不良反應。干預治療達6個月后2組均復查上述所有指標。

1.2.3 胰島素抵抗指數、胰島素分泌指數計算:胰島素抵抗指數(insulin resistance index，HOMA-IR)=FPG(mmol/L)× FPG(mU/L)/22.5;胰島素分泌指數(insulin secretion index，HOMAIS)=20×FPG/(FPG －3.5)。

1.3 統計學分析應用SPSS 10.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，2組間各指標率的比較用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組干預前后各指標的變化 單純生活干預組的研究對象，在經過健康教育干預其生活方式:控制飲食、加強體育鍛煉后，BMI、WHR、HbAlc、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2 hPG、FINs、2 hINs等指標都有不同程度的降低(P ＞0.05)。而綜合強化干預組在給受試者予以鹽酸二甲雙胍治療后，BMI、WHR、HDL-C、HbAlc、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2 hPG、FINs、2 hINs等指標均發生了明顯變化，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組干預前后各指標的變化n=30，±s

表1 2組干預前后各指標的變化n=30，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與綜合強化干預組比較，#P ＜0.05

組別 BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)FINS(mU/L)(mU/L) TC(%) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L)2HINS HDL-C(mmol/L)HOMR-IR HOMR-IS綜合強化干預組治療前 28.0 ±2.1 5.3 ±0.4 13 ±5 32 ±9 5.30 ±2.1 2.4 ±0.4 2.7 ±4.7 32 ±9 2.8 ±2.1 64 ±8治療后 24.1 ±1.5*# 5.0 ±0.6*# 10 ±5*# 37 ±10 5.34 ±1.5*# 2.3 ±0.6*# 2.7 ±5.5*# 37 ±10 2.7 ±1.0*# 65 ±5*#單純生活干預組治療前 8.9 ±1.7 9.2 ±0.1 13 ±6 28 ±10 5.31 ±1.7 2.4 ±0.6 2.8 ±6.5 28 ±10 2.8 ±1.7 639 ±6治療后 6.7 ±1.4# 6.4 ±0.8# 10 ±4# 23 ±12 4.98 ±1.4# 2.0 ±0.8# 2.3 ±3.8# 23 ±12 2.0 ±1.4# 68 ±9#

空腹血糖受損人群單純生活干預組HOMA-IR和HOMA-IS在干預后差異無統計學意義(P＞0.05);而綜合強化干預組HOMA-IR和HOMA-IS在干預后有差異有統計學意義(P＜0.01)。見表 1。

2.2 其他 在研究過程中，患者的依從性均相對較好，無失訪人員。60例患者沒有發現因過敏或不適而換用其他治療方案的患兒。另外，2組人口統計學、生化基線特征相似。

3 討論

1997年WHO將肥胖定義為一種疾病，目前在我國物質生活水平提高的條件下，肥胖已經成為影響人類健康的全球性的公共衛生問題之一，肥胖和機體的代謝紊亂互為因果，而兒童肥胖的代謝紊亂發生時間早，如果不加以干預，導致成人后心血管疾病的發生風險可能更大，預后可能更差。

兒童肥胖的代謝紊亂與成人肥胖代謝紊亂有相似的特點，可能與成人代謝紊亂具有類似的病理過程，同時，肥胖與MS的關系也互為因果，形成對健康構成嚴重危害的惡性代謝紊亂過程［3］，部分研究已經證實:肥胖兒童易出現胰島素分泌偏多，同時又存在胰島素抵抗(insulin resistance)［4］，脂肪細胞膜上胰島素受體不敏感且脂肪細胞單位面積的胰島素受體密度減少，進一步的高胰島素血癥(hyperinsulinemia)會導致糖尿量異常(impaired glucose tolerance)，最終發展至糖尿病(diabetes mellitus)［5］;肥胖兒童血脂高，血漿黏度大，血流緩慢，從而導致心血管疾病［6］。也有研究表明，兒童肥胖不僅對兒童時期的健康有明顯影響，而且與成人時期常見疾病的發生有密切關系。二甲雙胍通過減少肝糖輸出、增加胰島素敏感性等機制達到降低血糖的效果;還可以通過減少攝食使體重下降，而減重的益處不僅能使血糖得到控制，還能改善血脂，從而降低心血管危險性。近期研究發現二甲雙胍降糖新機制，Green等［6］觀察到二甲雙胍能顯著降低ob/ob糖尿病小鼠血漿二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)活性，進一步促進外源性胰升糖素樣肽-1(GLP-1)的降血糖和促胰島素釋放作用。本研究也得出了同樣的結論，在飲食控制和運動的基礎上使用二甲雙胍，能明顯降低BMI、血糖(FPG、2 hPG)、血脂(TC、TG、LDL-C)、FINS(P ＜0.01)，與對照組比較亦差異有統計學意義(P＜0.01)，而對照組治療后除 FPG、2 hPG、FINS與治療前有差異外(P ＜0.05 或 ＜0.01)，其余指標較治療前差異無統計學意義(P＞0.05)，表明僅僅依靠飲食控制和運動治療對單純性肥胖患者的效果并不明顯，二甲雙胍可以有效降低BMI、血糖、血脂等指標。

兒童肥胖的影響因素是復雜的，是多種因素共同作用的結果，至今尚未完全闡明，對兒童肥胖代謝紊亂的治療原則應該是以生活方式干預和藥物干預相結合為基礎，開展以運動為基礎，加上行為矯正、飲食調整和健康教育，國內外大量研究也主要傾向于從不同層次上進行綜合干預［7，8］，干預方法主要的有:(1)肥胖咨詢和減肥門診;(2)以家庭為基礎的行為教育療法;(3)以學校為基礎的肥胖教育干預;(4)以社區為基礎的肥胖教育干預。其中，以家庭為基礎的行為教育療法是目前被公認較為有效的治療兒童肥胖方法［9］，父母的生活方式和運動習慣，以及對孩子的健康教育對兒童肥胖的發生有很大影響。兒童肥胖代謝紊亂重在預防，減輕體質量可增加機體對胰島素的敏感性降低血漿胰島素濃度，為孩子創造一個避免發胖以及控制肥胖的健康的生活模式，支持、監督、鼓勵孩子養成正確的行為方式是關鍵一環［10］。

肥胖兒童和青少年使用二甲雙胍可適度抑制肥胖和2型糖尿病風險因子，包括:BMI、FINS水平，但是尚無直接大型循證證據表明二甲雙胍是否可用于預防青少年兒童肥胖以及青少年患上糖尿病等MS相關疾病。

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