煙嘧磺隆中間體2-氨基磺酰基-N,N-二甲基煙酰胺的合成研究

孫 健,彭學偉

(1.青島農業大學化學與藥學院，山東 青島 266109;2.濰坊學院，山東 濰坊 261061)

煙嘧磺隆(Nicosulfuron,DPX-V9630)，是一種乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑[1]，化學名稱為1-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3-(3-二甲基氨基甲酰吡啶-2-基磺酰)脲,是一種畝用量1～5 g的高效、低毒、環境相容性好的新型玉米田專用除草劑。

煙嘧磺隆合成路線中收率最低的步驟是中間體2-氨基磺酰基-N,N-二甲基煙酰胺(化合物Ⅳ)的合成，有待改進。目前，國內文獻均采用Na2S或NaHS在2-位引入巰基、再通Cl2氧化、氨解得到目標化合物[2，3]，此法巰基化產率較低、操作危險性較大。作者在此以2-氯煙酸為起始原料，以硫脲引入巰基，經多步反應得到目標化合物，產率有所提高。

反應路線如下：

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為市售分析純，未做進一步純化處理。

FX-90Q型核磁共振儀，日本電子公司；XT4型顯微熔點儀，南京庚辰科學儀器公司；GF-254型硅膠板，煙臺化工研究所。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅰ的合成[4]

將60 g(0.382 mol)2-氯煙酸與29.6 g(0.39 mol)硫脲、100 mL水、39 mL(0.39 mol)濃鹽酸混合，攪拌下升溫至90～95 ℃，反應1 h，升溫過程中體系顏色由白色變為黃色，反應完成后冷至室溫，凝成黃色固體。向反應瓶中加入61.76 g(1.544 mol)NaOH(配成40%的溶液)，攪拌，黃色固體迅速溶解，同時有堿性氣體(NH3)放出，溶液為暗綠色，直接用于下一步反應。

1.2.2 化合物Ⅱ的合成[4]

向上步溶液中滴加49.34 g(0.39 mol)芐基氯，回流2 h，逐漸有淺黃色懸浮物生成，反應結束后，冷卻至室溫，將液體倒入燒杯中，加濃鹽酸調pH=1,迅速析出淺黃色沉淀，抽濾，90 ℃真空干燥得到87.8 g固體化合物Ⅱ，熔點194～196 ℃，兩步總收率98.6%。

1.2.3 化合物Ⅲ的合成[5]

取31 g(0.133 mol)化合物Ⅱ，加入250 mL CHCl3、24 g(0.2 mol)SOCl2,升溫至回流，回流過程中固體逐漸溶解。有酸性氣體(HCl)放出，加吸收裝置。共回流6 h，稍冷卻，改裝成常壓蒸餾裝置，最高蒸至110 ℃，收集SOCl2的CHCl3溶液待下次套用。蒸餾后剩下的油狀物冷卻后凝成紅棕色固體，加150 mLCH2Cl2稍加熱攪拌使大部分溶解，緩慢倒入冰水浴冷卻的35 g(0.26 mol)二甲胺的溶液(33%)中，控制溫度低于10 ℃，加入過程中放熱，冒白煙，5 h加完。不分離直接進行下一步反應。

1.2.4 化合物Ⅳ的合成[5]

向上步產物中加入50 mL H2O、50 mL CH2Cl2,在低溫(0～5 ℃)浴槽中滴加45 mL(0.532 mol)濃鹽酸，加完后pH=1。控制0～5 ℃攪拌下滴加400 mL NaClO溶液(10%)，加入過程中放熱，反應液由棕色逐漸變為淺黃色。加完后分液，用50 mL CH2Cl2分2次萃取水相，再用50 mL冷的NaHSO3飽和溶液洗滌，向有機相中加入無水Na2SO4，冷凍下干燥2 h。將溶液直接濾入冰水浴中的反應瓶，向瓶中通NH3,冒白煙,溫度上升，最高升至25 ℃。迅速析出淺黃色固體并逐漸增多，通NH3至體系顯堿性。冰水浴中繼續攪拌0.5 h，再于室溫攪拌0.5 h。抽濾，干燥。得到固體化合物Ⅳ26.67 g，熔點196～198 ℃，總收率58.1%。

2 結果與討論

2.1 1HNMR圖譜解析

2-芐硫基煙酸 (CDCl3與DMSO混合，90 MHz)，δ，ppm:4.34(s,2H,-S-CH2-)；5.92(s,2H,活潑氫)；6.95～7.54(m,6H,單取代苯及吡啶環5-位氫)；8.12～8.20(d,1H,吡啶環4-位氫)；8.48～8.53(d,1H,吡啶環6-位氫)。

2-氨基磺酰基-N,N-二甲基煙酰胺(DMSO， 90 MHz)，δ，ppm:2.72(s,3H,NCH3)；2.95(s,3H,NCH3)；7.39(s,2H,-NH2)；7.58～7.92(m,2H,吡啶環4,5-位氫)；8.67～8.74(m,1H,吡啶環6-位氫)。

2.2 討論

2.2.1 化合物Ⅱ的合成

(1)由于加入芐基氯以前化合物Ⅰ溶液體系已呈堿性，存在的無機鹽不會對與芐基氯的反應造成影響，可直接用于化合物Ⅱ的合成，簡化了操作步驟。

(2)芐基氯的水解是制備中間體Ⅱ的主要副反應，如何提高其利用率、避免水解，盡量促使其參與與硫鈉鹽的反應就成為關鍵。因此，實驗將芐基氯滴加到硫鈉鹽中，使體系中硫鈉鹽保持過量狀態。

(3)在不同的溫度條件下滴加芐基氯，同溫度范圍下繼續反應，比較化合物Ⅱ的收率，滴加溫度條件分別為：(1)先加熱到回流(120 ℃)，再滴加；(2)105～115 ℃；(3)95～105 ℃；(4)85～95 ℃；(5)75～85 ℃；(6)65～75 ℃；(7)55～65 ℃。結果發現，以溫度條件(1)得到的固體最多、產物收率最高。因此，化合物Ⅱ合成反應中先加熱至回流后再滴加芐基氯，并在回流溫度下繼續反應。

2.2.2 化合物Ⅳ的合成

酰基化反應后體系中有過量的SOCl2，將其蒸出后不會對下一步反應有太大的影響，同時回收到的SOCl2可重復套用。生成Ⅲ后體系中過量的二甲胺由加入的鹽酸中和成鹽存在于水相中。在反應體系維持酸性條件下，不會對后續的氧化反應造成影響，氧化后過量的NaClO可由NaHSO3除去。

3 結論

以2-氯煙酸為起始原料，以硫脲在2-位引入巰基，再引入芐基后氧化、氨解，再對3-位酰化、胺解，合成了除草劑煙嘧磺隆中間體2-氨基磺酰基-N,N-二甲基煙酰胺，總收率58.1%。此合成路線國內未見報道。

[1] 劉長令.世界農藥大全(除草劑卷)[M].北京：化學工業出版社，2002：47-48.

[2] 翁建全，譚成俠，沈德隆，等.高效除草劑煙嘧磺隆的合成綜述[J].浙江化工，2003,34(4):5-6.

[3] Schroder Ludwig．Preparation of 2-chloropyridine derivatives[P]．EP 462 639，1991-08-20．

[4] Haga Takahiro.Mercapto-substituted pyridine compounds and pr-ocess for preparing the same[P].EP 0 298 752，1989-10-11.

[5] Hanagan Mary Ann.Herbicidal pyridine sulfonamides[P].EP 0 237 292,1987-09-16.