前列地爾對糖尿病腎病蛋白尿的影響

王海燕

(齊魯石化醫院集團中心醫院腎內科，山東淄博255400)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者全身性微血管病變的重要組成部分，當出現微量白蛋白尿時(Ⅱ期)，糖尿病平均病程已超過5年［1］。Romano等［2］的研究認為，有典型糖尿病腎小球病變的DN，即使血糖和血壓控制良好，也難以控制其腎功能持續衰竭惡化。因此，積極有效地控制蛋白尿十分重要。前列地爾能擴張腎血管，增加腎血流量，防止腎小球內血栓形成，也具有減少蛋白尿及保護腎臟的作用。該研究旨在觀察前列地爾在糖尿病腎病患者減少蛋白尿的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2009年3月至2010年3月的2型糖尿病患者87例，尿蛋白排泄率為20～200 μg/min。均為住院患者，男41例，女46例。年齡32～76歲，平均病程(10±3.7)年。上述患者均已排除其他疾病所致腎臟損害。87例患者隨機分為A、B兩組。A組47例，其中男20例，女27例。B組40例，其中男21例，女19例。兩組患者在性別、年齡、病程、空腹血糖、血肌酐等方面均無顯著性差異，具有可比性。

1.2 方法 患者均在嚴格糖尿病飲食、皮下注射胰島素，使空腹血糖＜7 mmol/L，餐后2 h血糖＜10 mmol/L的同時進行試驗。兩組均應用貝那普利10 mg，每日2次，口服，療程12周。B組加用前列地爾 20 μg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，2周為一個療程。

1.3 觀察指標 兩組分別于用藥前及用藥后測定空腹血糖、餐后2 h血糖、血肌酐及尿蛋白排泄率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17統計軟件進行分析處理，各項數據指標以均數±標準差(±s)表示，組間計量資料比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組治療前后血糖穩定，A組治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、血肌酐與對照組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，但A組治療后尿蛋白排泄率明顯下降，與B組比較，差異異有統計學意義(P＜0.01)(表1)。

表1 兩組患者治療后各指標(±s)

表1 兩組患者治療后各指標(±s)

3 討論

糖尿病是常見病，多發病，其患病率正隨著人民生活水平的提高、人口老齡化、生活方式改變而迅速增加，呈逐漸增長的流行趨勢。2型糖尿病的發病正趨向低齡化，兒童中發病率逐漸升高。糖尿病已成為發達國家中繼心血管病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病，對社會和經濟帶來沉重負擔，是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題。因此，如何積極防治糖尿病及其并發癥已成為臨床醫師共同關注的課題［3］。

糖尿病腎病是糖尿病患者常見的微血管并發癥，也是糖尿病患者的主要死亡原因，它是糖尿病微血管病變在腎臟的表現。糖尿病腎病的發病機制很復雜，主要由于腎小球血流動力學改變、生化代謝紊亂、胰島素抵抗、細胞因子作用及遺傳易感性等諸多因素相互影響，最終導致糖尿病腎病的發生。

微量白蛋白尿是DN診斷的早期標志及估計預后的重要指標。而蛋白尿與腎病相關性的生理基礎之一是血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)，腎臟中AngⅡ的濃度約千倍于循環血漿中濃度［4］，AngⅡ作為強有力的縮血管物質，對腎小球出球小動脈的收縮作用大于入球小動脈的作用，是導致腎小球慢性硬化的重要病理基礎，如腎小球內高壓力、高灌注、高濾過，均可增加腎小球濾過率。同時AngⅡ還可以刺激腎小球系膜細胞增殖和分泌細胞外基質，促進腎小球硬化的發展。腎小球濾過率的增加，可加重尿蛋白的濾出，蛋白尿對于腎小球系膜細胞、腎小管細胞等具有直接毒性作用，可引起局部脂質代謝紊亂，免疫系統激活，生長因子及其他細胞因子表達增高，促進細胞外基質積聚，加重腎小球硬化［5］。AngⅡ包括壓力依賴性作用和非壓力依賴性作用。前者使血壓增高引起腎小球內壓升高，從而產生腎小球內“高濾過、高灌注、高囊內壓”的“三高”表現;后者促使細胞因子和細胞外基質生成而使腎臟受損。腎病早期，腎小球處于高濾過狀態，腎小球內高壓力導致腎小球毛細血管壁受損，使血管通透性增加，血白蛋白漏出增多。隨時間延長，腎小球基底膜逐漸增厚、系膜增生、濾過面積減少，逐漸出現腎小球硬化。殘存腎小球代償性增生，血流灌注進一步增大，導致惡性循環。目前一般認為，在糖尿病腎病前三期經有效治療可使病情得以逆轉，延緩腎功能惡化速度。而蛋白尿是導致腎小球硬化、腎功能惡化的獨立因素。同時糖尿病腎病患者存在前列腺素E合成減少，血栓素A增高，使腎內微循環障礙，腎小球濾過膜通透性增高而加重蛋白尿，加速DN的進展。目前認為，糖尿病患者出現蛋白尿不但是腎臟損害的標志，更是一種促進腎臟病進展的重要因素［6］。因此，減少蛋白尿至關重要。血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物在糖尿病腎病中的治療地位已被公認［7］。血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物能降低尿蛋白排泄率可能的機制為:①阻斷AngⅡ的形成，減少血管收縮，阻斷醛固酮生成，減少水鈉潴留，從而達到降低系統高壓的作用。同時，血管緊張素轉換酶抑制劑可直接擴張腎小球出入球小動脈，且擴張出球小動脈作用強于入球小動脈，從而降低腎小球內高壓。②降低AngⅡ，減輕其導致的系膜細胞增殖和分泌基質的作用。③ 降低腎小球基底膜的通透性，減少血漿白蛋白的漏出。前列腺素是花生四烯酸的代謝產物，可通過其擴張血管尤其是對腎血管的強烈擴張和抑制血小板的抗凝血生理特性，改善腎組織的微循環，減輕腎小球高濾過，降低尿蛋白含量，增加肌酐清除率。前列腺素E1可明顯增加腎血流量，降低腎血管阻力，減低腎小球毛細血管阻力，改善腎小球內血液高凝狀態，更有利于減少蛋白尿，延緩腎功能的進展。前列地爾是把前列腺素E1包裹在0.2 μm脂微球內的新型靶向制劑，脂微球的包裹減少了其在肺內的滅活，延遲了代謝，可高濃度聚集于腎小球，維持長時間靶向治療的藥效，更好地發揮效果。其主要成分前列腺素E1是一種血管活性藥物，具有很強的擴血管作用，可抑制血小板聚集，改善微循環。它對腎臟有多種作用:①防止血小板在腎臟內的凝聚和沉積，改善腎小球內血液高凝狀態，防止腎小球內微血栓形成。前列地爾可抑制血小板釋放血栓烷A，降低紅細胞聚集性，改善其變形能力，降低血液黏度，糾正炎癥導致的高凝狀態，有效降低尿蛋白的排泄，改善血液流變學;激活血小板膜內腺苷酸環化酶，使血小板內環磷酸腺苷含量升高，直接對抗血栓素A2釋放誘導的血管收縮與血栓形成［8］。②擴張腎血管，增加腎血流量，使腎小球濾過率增加。尤其增加腎皮質血流量，故可以有效防止因缺血導致的腎功能進一步惡化。③抑制炎性遞質，減輕腎臟組織的炎性反應，起到改善和保護腎臟的作用。④保護血管內皮功能，前列地爾通過升高血清一氧化氮，降低內皮素，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，具有保護血管內皮的功能［9］。⑤穩定溶酶體，減輕繼發性局部組織炎癥和免疫反應。本研究表明，前列地爾與貝那普利聯合應用由于作用機制不同而具有協同作用，明顯有效地減少了尿蛋白，是糖尿病腎病有效的治療方法，值得推廣。

［1］孫永波.糖尿病腎病發生與發展相關危險因素的研究進展［J］.醫學綜述，2011，17(10):1531-1534.

［2］Romano N，Mario V，Enrico B，et al.Course of renal function type 2 diabetic patients with abnormalities of burninexcretionrate［J］.Diabetes，2000，49(3):476-484.

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［4］肖文霞，陳小燕.糖尿病患者早期腎損傷診斷進展［J］.醫學綜述，2011，17(2):272-275.

［5］林善琰，陳靖.腎小球疾病治療最新進展［J］.中國實用內科雜志，2000，20(1):26-29.

［6］林善琰，吳永貴.腎素-血管緊張素系統與腎臟疾病［J］.中國實用內科雜志，1998，18(1):759-762.

［7］黎磊石，劉志紅.血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑與腎臟病的治療［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2003，12(1):44.

［8］白麗娜，周曼，李月紅.前列地爾脂微球載體制劑的藥理作用機制的研究進展［J］.中日友好醫院學報，2008，22(1):47.

［9］屈寶澤，王化洲.前列地爾對血管內皮保護作用的實驗研究［J］.中國誤診學雜志，2005，5(13):2402.