內生場熱化治療老年惡性漿膜腔積液

黃小青，田華琴，梁貴文，李宏良，王 斌，陳學彰，楊耀林

廣東省佛山市中醫院腫瘤科，廣東佛山 528000

惡性漿膜腔積液是晚期癌癥患者常見并發癥，25%以上的積液為惡性腫瘤所致[1]。惡性積液的出現導致患者生活質量明顯下降，胸腔積液及心包積液均可出現漸進性的呼吸困難，最終導致呼吸循環衰竭。大量腹腔積液可致食后腹脹不適，頻繁惡心嘔吐，易致惡液質發生，老年患者尤其難以耐受。筆者從2007年起應用內生場熱化療綜合治療老年惡性漿膜腔積液，取得良好療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年10月～2011年2月于我科住院治療的合并單一惡性漿膜腔積液患者72例，均經病理檢查證實。其中，男42例，女30例；年齡60～82歲，平均66.9歲；惡性胸腔積液40例，惡性腹腔積液29例，惡性心包積液3例；原發腫瘤：肺癌29例，卵巢癌14例，乳腺癌8例，原發性肝癌3例，腸癌5例，胰腺癌3例，胃癌4例，其他（包括間皮瘤、腹腔小圓細胞瘤及原發灶不明等）6例。

1.2 方法

1.2.1 漿膜腔積液處理 采用美國Arrow中心靜脈導管穿刺置管持續引流的方法引流漿膜腔積液，惡性胸腔積液及心包積液緩慢持續引流至盡，盡量避免引流不盡導致治療后包裹性積液。惡性腹腔積液則根據患者體質狀況適當引流，盡量引流干凈，如過程中出現不適則以適當緩解癥狀為度。引流期間注意監測患者血清白蛋白變化，必要時予以輸注補充，維持血清白蛋白35 g/L以上。

1.2.2 漿膜腔腔內局部化療 根據不同腫瘤選擇相應化療藥物行胸、腹腔或心包內注射，藥物灌注總量與該藥靜脈標準劑量相當。 常用藥物為順鉑（DDP）30～100 mg/次，5-氟尿嘧啶（5-FU）1.0 g/次，博來霉素（BLM）30 mg/次，吡柔比星（THP）30 mg/次，40～60 ml生理鹽水溶解稀釋，另加地塞米松10 mg+2%利多卡因5 mg行腔內注射以減輕化療藥的局部刺激及疼痛，每次腔內化療后行內生場局部熱療，根據患者體力活動狀況及全身化療劑量要求，腔內化療每周2～3次，共行3～4周，平均治療3～4次。

1.2.3 靜脈全身化療 根據不同腫瘤選擇不同的化療方案，肺癌通常選擇 GP（吉西他濱+順鉑）、TP（紫杉醇+順鉑）、DP（多西他賽+順鉑），卵巢癌 TP（紫杉醇+順鉑）、GP（吉西他濱+順鉑），乳腺癌CEF（環磷酰胺+吡柔比星+氟尿嘧啶）、TE（紫杉醇+吡柔比星），原發性肝癌GEM+OXA（吉西他濱+草酸鉑），腸癌FOLFOX6（醛氫葉酸+氟尿嘧啶+草酸鉑），胰腺癌GP（吉西他濱+順鉑）、GF（吉西他濱+氟尿嘧啶），胃癌S1+DDP（替吉奧+順鉑）、DCF（多西他賽+氟尿嘧啶+順鉑）、ECF（表阿霉素+順鉑+氟尿嘧啶），胸膜間皮瘤PEM+DDP（培美曲賽+順鉑），腹腔小圓細胞瘤MAID（異環磷酰胺+吡柔比星+氮烯咪胺）及原發灶不明者中腺癌采用TP（紫杉醇+順鉑）、鱗癌采用GP（吉西他濱+順鉑）。常規化療前鎮吐、抗過敏，必要時水化等對癥處理，腔內化療如無不適同日即開始全身化療，靜脈化療后即行熱療。

1.2.4 內生場熱療 采用吉林邁達公司NRL-004型內生場腫瘤熱療系統，根據CT、MRI對患者的治療部位進行定位，選擇相應的治療電極，調整確定輸出功率，使腫瘤組織中心的溫度上升，在3～5 min內，使體溫達到42～43℃之間，肛腸內溫度為40.7～41.8℃，平均為41.3℃，熱療與化療同時進行，每次治療時間為60 min，每周2～3次。

1.3 療效判定

1.3.1 療效評價 根據Ostrowski MJ制訂的標準[2]評價體腔積液的療效。完全緩解（CR）：體腔積液完全吸收并維持1個月以上；部分緩解（PR）：體腔積液減少50%以上，癥狀明顯改善，維持 1個月以上不再抽液；穩定（SD）：體腔積液減少在50%以下，癥狀無改善，1個月以內須再次抽液者；進展（PD）：體腔積液繼續迅速產生。以CR+PR為有效。治療結束后1個月以B超、CT檢查評估療效。

1.3.2 治療前后細胞免疫功能指標（CD3+/HLA-DR+）CD3+/HLA-DR+代表活化T淋巴細胞，在一定程度上反映細胞免疫功能，治療結束前及結束后1個月分別抽取患者外周血行流式細胞儀檢測（美國BD公司FACScan流式細胞儀）活化T細胞比值變化，從而了解機體細胞免疫功能變化。

1.3.3 熱化治療不良反應 觀察記錄治療期間骨髓抑制、胃腸道反應、腹痛、胸痛、呼吸困難、脫水、皮膚燙傷發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 12.0軟件包分析處理，計量資料數據以均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗。 以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 漿膜腔積液療效

40例惡性胸腔積液有效率為87.5%，29例惡性腹腔積液有效率為69.0%，3例肺癌所致惡性心包積液有效率為100.0%，其中，肺癌、乳腺癌、腸癌及卵巢癌所致惡性漿膜腔積液療效相對較好，消化系統其他惡性腫瘤所致腹水療效相對較差，可能與其對化療有效率相對低有關。見表1、2。

表1 各型腫瘤所致惡性胸腔積液療效（例）

表2 各型腫瘤所致惡性腹腔積液療效（例）

2.2 治療前后細胞免疫功能指標（CD3+/HLA-DR+）變化

各型漿膜腔積液患者治療前后CD3+/HLA-DR+比較，治療后1個月較治療前升高，反應患者活化T細胞比值增加，抗腫瘤細胞免疫功能有所增強，兩者差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 患者治療前后活化T細胞比值變化（，%）

表3 患者治療前后活化T細胞比值變化（，%）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 例數40293惡性胸腔積液惡性腹腔積液惡性心包積液治療前10.14±4.769.36±4.1611.90±2.12治療后1個月17.13±6.42*12.32±5.23*13.73±1.25*

2.3 不良反應

發生骨髓抑制22例（31%），胃腸道反應 21例（29%），輕微腹痛 5例（7%），胸痛 3例（4%），呼吸困難 4例（5%），脫水致暈厥1例（1%），皮膚燙傷發生率4例（5%）。

3 討論

大多數情況下，惡性漿膜腔積液的出現通常提示腫瘤進展為姑息治療狀態，漿膜腔積液治療目的是改善患者的一般狀況，為靜脈全身化療創造條件，從而更好地控制腫瘤，適當延長生存期。老年患者普遍存在身體機能減退，代償能力較弱，對各型漿膜腔積液的耐受更差，并且也更難耐受治療帶來的不良反應，因此，有效控制漿膜腔積液，并盡量制訂低毒的個體化治療方案對改善老年惡性腫瘤患者的生活質量尤為重要。

胸腔內給藥其藥物濃度為血漿的20倍，可直接殺傷或抑制胸水中及胸壁的癌細胞，部分起到硬化劑作用，粘連漿膜腔，療效較好[3]。腹腔內給藥可使腹腔藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）顯著大于靜脈給藥，達數十倍至數百倍。既保證了化療藥物在腹腔內的較強抗腫瘤效力，又減輕了藥物的全身不良反應，使得機體有較好的耐受性[4]。雖然單純漿膜腔局部灌注具有一定優勢，但是單純胸腹腔化療有效率仍相對較低，胸水控制率在50%～70%，腹水控制率在50%以下；許多生物反應調節劑存在發熱、胸痛、腹腔粘連等副作用[5]。

筆者在臨床中采用部分藥物腔內灌注聯合靜脈全身化療的給藥方式，兼顧了惡性腫瘤的全身控制，減少腫瘤負荷，同時減小了多藥聯合化療的毒性反應，有效改善患者的機體活動狀態。所有72例老年患者均能安全耐受化療，骨髓抑制發生率為31%，骨髓抑制多發生于乳腺癌、胃癌及間葉組織腫瘤患者，因其全身化療用藥多為兩藥以上，強度較大，但經積極粒細胞集落刺激因子升白細胞對癥處理均未發生嚴重感染等并發癥。胃腸道反應多為較輕，止嘔對癥處理良好耐受。

目前國內外均在嘗試化療藥物與其他治療手段如熱療聯合應用以達高效低毒的治療效果，且能明顯降低化療藥耐藥性[6]。大量研究表明，熱療與化療聯合可起協同作用，熱療可提高化療藥物進入腫瘤組織濃度；高溫直接殺傷腫瘤細胞，也可促進細胞凋亡[7]；增強化療藥物的敏感性及細胞毒作用，協助化療殺瘤[8-9]。同時化療對熱療也有增效作用[10]。本研究觀察的72例惡性漿膜腔積液患者中40例惡性胸腔積液有效率為87.5%，29例惡性腹腔積液有效率為69.0%，3例肺癌所致惡性心包積液有效率為100.0%，其中肺癌、乳腺癌、腸癌、卵巢癌所致惡性漿膜腔積液療效相對較好。

另外，熱療也可激發患者的免疫功能，筆者采用流式細胞儀CD3/HLA-DR法檢測T細胞亞群，CD3+/HLA-DR+代表活化T淋巴細胞。觀察CD3+/HLA-DR+可以比較準確地反映患者的機體免疫狀態。本組各型漿膜腔積液患者治療后1個月檢測其CD3+/HLA-DR+較治療前升高，兩者比較，差異有統計學意義，反映患者活化T淋巴細胞比值增加，抗腫瘤細胞免疫功能有上調。從對漿膜腔積液控制筆者觀察到非常明顯的近期療效。可能與熱療激發免疫反應，部分抵消了化療對患者免疫功能的抑制作用，增強了抗腫瘤效應有關。

患者在熱化綜合治療過程中，腹痛、胸痛、呼吸困難、脫水、皮膚燙傷發生率均較低，腹痛、胸痛減少可能與灌注過程中加用地塞米松加利多卡因有關，呼吸困難患者適度減輕熱療極板的壓迫，適當縮短治療時間均能有效緩解，筆者根據患者體力活動情況選擇熱療時間45～60 min未發生嚴重不適。嚴重脫水致短暫暈厥患者1例，經積極補液對癥處理無不良并發癥。4例患者皮膚出現輕度燙傷，及時涂查燙傷膏，均未出現合并感染。本研究證明，老年漿膜腔積液患者熱化綜合治療相對安全有效，值得有條件的醫院在臨床中推廣應用。

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