靜脈輸液不溶性微粒監測體系的建立研究

李耀榮，徐青青，莫玉芳，陳文偉，張紅雨，羅銀秋

(廣東省佛山市第一人民醫院，廣東 佛山 528000)

微粒系指各種輸液中粒徑50μm以下的不溶性微小顆粒[1]。我國藥典規定，每毫升輸液劑中粒徑大于10μm的不溶性微粒不能超過20個，粒徑大于25μm的不溶性微粒不能超過2個，控制微粒數量不超過規定范圍是輸液制劑質量的重要指標之一[2]。微粒對人體的危害已成為共識，但臨床較多關注輸液制劑制備過程中的微粒污染，而忽視靜脈輸液操作過程中各環節污染的微粒。靜脈輸液不溶性微粒的污染途徑是多方面的，但主要是由注射器具引入、配制環境污染、藥物配伍產生。也有學者在研究兒童深部靜脈血栓癥的成因時發現，靜脈輸液管的賦形劑二乙基己基鄰苯二甲酸，在頻控輸液過程中會脫落為大量不溶性微粒[粒徑為(34.5 ±6.1)μm]，從而導致微靜脈血栓的形成[3]。筆者于 2009 年3月至2010年9月對輸液操作過程中可能污染微粒的各環節進行研究，旨在為臨床最大限度地減少微粒污染提供參考。

1 儀器與試藥

ZWF－J6型注射液微粒分析儀(天津市天河醫療儀器研制中心);SW－CJ－1F型超凈工作臺(蘇州安泰空氣技術有限公司)。一次性輸液器(A為廣東某廠產品，批號為20090215;B為浙江某廠產品，批號為20099118;C為北京某廠產品，批號為20090108);一次性輸液吊瓶(常州某廠產品，批號為20090208);一次性注射器(山東某廠產品，批號為20090509);玻璃注射器(本院供應室提供)。0.9%氯化鈉注射液(佛山雙鶴藥業有限公司，批號為091002);三磷酸腺苷注射液(蕪湖康奇制藥有限公司，批號為090201);維生素C注射液(廣東幫民藥業有限公司，批號為090916);10%氯化鉀注射液(山東圣魯制藥有限公司，批號為091218);注射用青霉素G鈉(河南新鄉華星制藥有限公司，批號為S0903109);復方丹參注射液(山東方明制藥有限公司，批號為091008)。

2 方法與結果

2.1 空白對照值確定及統計學方法

為減少誤差，隨機抽取同批號的0.9%氯化鈉注射液(以下簡稱空白液)20瓶，在超凈工作臺內(百級)用注射液微粒分析儀測定各瓶的不溶性微粒數，作為空白對照值。結果粒徑≥2μm的微粒數(19.2 ±1.5)個 /mL，≥5μm 的微粒數(5.7 ±0.9)個 /mL，≥10μm的微粒數(0.8 ±0.3)個 /mL，≥25μm 的微粒數為 0。以下試驗中，均以實測微粒數減去空白對照值作為樣品實際所含微粒數。數據采用方差分析和 t檢驗，組間兩兩比較采用 q檢驗。

2.2 一次性輸液器質量和進氣方式的影響

一次性輸液器質量:取3種一次性輸液器各10套(A，B，C組)，其中5套用空白液模擬配制臨床靜脈輸液，另5套去掉終端濾器后同法操作，在凈化間(百級)分別收集最初流出液100 mL，進行不溶性微粒檢測。

進氣方式:取同廠家同批號的一次性輸液器各10套，去掉終端濾器，分為兩組，每組5套，一組進氣管帶空氣過濾裝置，另一組不帶空氣過濾裝置。在病房用空白液模擬配制靜脈滴注給藥，棄去最初流出液30 mL后，于留樣瓶中分別收集開始滴注液(D組)和最后滴注液(E組)各100 ml，分別進行不溶性微粒檢測。

結果見表1。可見，3個廠家的輸液器(去掉終端濾器)所含微粒總數差異顯著(F=17.90，P＜0.01)，各廠家輸液器的終端濾器的濾過效果差異顯著;輸液器的進氣管道增加空氣過濾裝置對于減少微粒污染非常必要。

表1 一次性輸液器質量和進氣方式的影響(微粒數，個/mL，，n=5)

表1 一次性輸液器質量和進氣方式的影響(微粒數，個/mL，，n=5)

注:與帶濾器比較，＊P ＜0.01。

組別 粒徑≥2μm 粒徑≥5μm 粒徑≥10μm 粒徑≥25μm A組帶濾器5.1 ± 1.0 B組C組00 D組E組不帶濾器5.4 ± 1.13.0 ± 0.6＊0.3 ± 0.2＊2.6 ± 0.5＊4.9 ± 0.5＊帶濾器489.8 ± 8.8352.2 ± 12.0183.5 ± 10.4182.0 ± 17.5186.0 ± 14.5不帶濾器496.0 ± 6.3358.2 ± 12.6192.0 ± 8.5305.0 ± 14.0＊435.0 ± 46.0＊帶濾器32.7 ± 5.110.5 ± 1.60.5 ± 0.45.3 ± 1.35.4 ± 1.3不帶濾器32.5 ± 5.110.8 ± 1.43.7 ± 0.7＊12.2 ± 2.5＊21.2 ± 2.0＊帶濾器9.7 ± 1.64.2 ± 1.001.9 ± 0.72.0 ± 0.8不帶濾器10.2 ±1.67.1 ±0.6＊2.9 ±0.4＊4.9 ±0.8＊9.9 ±1.5＊0.9 ± 0.20.9 ± 0.2

2.3 空氣環境和配藥環境的影響

空氣環境:取一次性開放式輸液器10套(去掉終端濾器)和空白液10瓶，分別在病房(n=5)和凈化間(n=5)條件下模擬臨床靜脈滴注給藥，棄去最初流出液30 mL后，于留樣瓶中分別收集開始滴注液(F組)和最后滴注液(G組)各100 mL，分別進行不溶性微粒檢測。

配藥環境:取同廠家同批號的藥品，分別按臨床常規在治療室和超凈工作臺內用超凈水沖洗的玻璃注射器配制，空白液500 mL加三磷酸腺苷注射液40 mg加肌苷注射液0.4 g加維生素C注射液2 g加10%氯化鉀注射液1 g，各5份(H組)，分別進行不溶性微粒檢測。

結果見表2。可見，普通環境和凈化環境輸液污染的微粒總數差異有顯著性意義(t=18.6，P＜0.01)，而凈化環境輸液開始和最后液體污染的微粒總數差異無顯著性意義(t=1.7，P＞0.05)，說明普通環境下輸液隨著時間的延長，微粒污染也越嚴重，開放式輸液尤為突出;在普通環境和凈化環境下配藥，微粒污染總數亦存在顯著差異(t=8.70，P ＜0.01)。

表2 空氣環境和配藥環境的影響(微粒數，個/mL，，n=5)

表2 空氣環境和配藥環境的影響(微粒數，個/mL，，n=5)

注:與凈化環境比較，＊P ＜0.01。

組別F組G組H組粒徑≥2μm 粒徑≥5μm 粒徑≥10μm 粒徑≥25μm凈化環境78.1 ± 8.380.2 ± 5.296.5 ± 10.4普通環境362.0 ± 12.7＊561.8 ± 30.7＊155.3 ± 16.8＊凈化環境1.3 ± 1.01.9 ± 1.05.7 ± 2.8普通環境5.1 ± 0.6＊28.7 ± 4.3＊13.5 ± 2.6＊凈化環境0.2 ±0.10.2 ±0.11.6 ±0.5普通環境1.6 ± 0.1＊2.9 ± 0.8＊2.3 ± 0.5＊凈化環境0.1 ±0.10.1 ±0.10.2 ±0.2普通環境0.8 ±0.2＊1.3 ±0.2＊0.4 ±0.2

2.4 配藥用具和加入各種針劑的影響

配藥用具:取規格為20 mL的一次性注射器和針頭(I組)，供應室常規處理的玻璃注射器和針頭(J組)，以及供應室常規處理后再在凈化條件下以超凈水沖洗并包裝的玻璃注射器和針頭(K組)各5套。分別用60 mL空白液分3次沖洗注射器和針頭內壁，收集沖洗液，進行不溶性微粒檢測。

加入各種針劑:取空白液15瓶，平均分為3組，分別在超凈工作臺內配制空白液500 mL加維生素C注射液1 g(L組)，空白液500 mL加青霉素G鈉480萬U(M組)，空白液500 mL加復方丹參注射液10 mL(N組)，搖勻，分別測定每組的不溶性微粒數。

結果見表3。可見，一次性注射器和供應室常規處理注射器，與在凈化條件下以超凈水沖洗的注射器所含微粒總數之間差異有顯著性意義(t=25.6，P＜0.01);加入小針劑、粉針劑和中藥針劑與空白液所含微粒總數比較，差異有顯著性意義(t=27.38，P＜0.01)。

3 討論

靜脈輸液過程中污染的微粒，一般為非代謝性微粒，如纖維、粉塵、合成高分子材料等[1]。微粒通過輸液進入人體，可造成局部循環障礙，引起血管栓塞，造成局部堵塞和供血不足、組織缺氧而產生水腫和靜脈炎。微粒侵入組織，由于巨噬細胞的包圍和增殖還會引起肉芽腫。曾用過40 L輸液的患者尸檢肺標本中有5000個肉芽腫形成[4－5]。此外，微粒還可引起過敏反應、熱原樣反應等。

表3 配藥用具和加入各種針劑的影響(微粒數，個/mL，，n=5)

表3 配藥用具和加入各種針劑的影響(微粒數，個/mL，，n=5)

注:與 I組比較，▲P ＜0.01;與 L組比較，■P ＜0.01。

組別I組J組K組L組M組N組≥2μm 627.1 ± 104.5206.7 ± 33.2▲46.1 ± 29.037.8 ± 4.7689.9 ± 36.3■70.5 ± 8.5■≥5μm 57.5 ± 11.143.2 ± 5.7▲2.5 ± 1.0▲0.9 ± 0.648.7 ± 3.6■8.8 ± 1.4■≥10μm 4.3 ± 1.12.2 ± 0.6▲0.1 ± 0.1▲0.4 ± 0.15.3 ± 1.3■4.9 ± 0.3■≥25μm 2.4 ± 0.41.6 ± 0.6▲0.2 ± 0.30.9 ± 1.1■1.9 ± 0.1■

本試驗結果顯示，輸液器的質量、進氣方式、空氣環境、配藥環境、配藥用具和加入輸液中的針劑等環節都有可能污染大小和數量不等的不溶性微粒，且這些環節的污染最終造成不溶性微粒污染的累加，從而影響用藥安全。該方法操作簡便，測量數據準確，適用于輸液操作過程中微粒污染的監測[6]。表2顯示，空氣對輸液的微粒污染不應忽視，建議有條件的醫院應盡快建立帶空氣凈化系統的靜脈輸液配置中心和凈化病房[7]，以減少不溶性微粒污染，保證患者的用藥安全。在靜脈輸液過程中，應加強輸液操作各環節的質量管理，盡量采用能避免不溶性微粒污染的操作方式。筆者建議，國家應制訂關于輸液器不溶性微粒更嚴格的質量標準，以減少不良反應的發生，保證患者的用藥安全有效。

[1]吳雪梅，黎 奔，李麗清.應重視醫院輸液器具不溶性微的監測[J].中國醫院藥學雜志，1996，16(5):237.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學工業出版社，2005:附錄61－附錄63.

[3]Danschutter D，Braet F，Van Gyseghem E，et al.Di－(2 －ethylhexyl)phthalate and deep venoμs thrombosis in children:a clinical and experimental analysis[J].Pediatrics，2007，119(3):e742 －e753.

[4]奚念朱，顧學裘.藥劑學[M].北京:人民衛生出版社，1990:208－209.

[5]王 鶯，陳子春.環境因素對輸液制劑中微粒和微生物污染的影響[J].醫藥導報，2005，24(12):1162 －1163.

[6]汪 筠，孫文武.靜脈輸液不溶性微粒污染的實驗研究[J].護理學雜志，2006，21(19):72 －74.

[7]張清媛，楊錦媚.輸液配藥中微粒控制技術的研究進展[J].護理學雜志，2006，20(21):76 －78.