非 PVC包裝大容量注射劑生產過程的質量控制

周美麗,李福海,李后濤

(山東齊都藥業有限公司,山東淄博 255400)

大容量注射劑是一種不經任何生物屏障直接由靜脈滴注輸入人體血液循環的液體制劑。由于其用量和給藥方式的特殊,決定了其生產工藝,質量要求的嚴格性。隨著 G MP的貫徹和執行,藥品的質量管理已經融入藥品生產企業所有員工的職責中了,其貫穿藥品生產經營的全過程,通過加強全員質量意識,控制生產的每個環節,將藥品的質量問題消滅在制作過程中,防止和杜絕差錯,以有效保證藥品質量。

非 PVC軟袋輸液于 20世紀 90年代初研制成功,成為目前世界上最具安全性的輸液包裝形式,采用非 PVC多層共擠輸液用膜經集制袋灌封于一體的全自動制袋灌封機制備出來的,因其具有生產集約化、使用過程中方便且有效地避免污染、運輸方便等優勢,所占市場份額越來越大。

1 非 PVC軟袋輸液產品的質量控制項目

1.1 性狀 藥品的性狀符合國家藥品標準中的規定。

1.2 含量 藥品主要成分的含量應符合國家藥品標準規定。

1.3 滲透壓 輸液產品的滲透壓應為等滲或略偏高滲。若血液中注入大量低滲溶液時易造成溶血現象,反之,若注入大量高滲溶液時有形成血栓的可能。

1.4 不溶性微粒及可見異物檢查 產品應按藥典標準檢查并符合藥典標準規定。在輸液產品生產中往往會發生輸液產品被微粒所污染,這些微粒注入人體后,較大的可堵塞毛細血管而形成血栓,若侵入肺、腦、腎、眼等組織時也會引起這些組織的栓塞和巨噬細胞的包圍與增殖,形成肉毒芽腫等危害,《中國藥典》2010年版對不溶性微粒的規定為標示裝量為 100 mL或 100 mL以上的靜脈用注射液,每 1 mL中含10μm及 10μm以上的不溶性微粒不得超過25粒,含25μm及 25μm以上的不溶性微粒不得過 3粒。

1.5 pH值 產品的 pH值應符合國家藥品標準規定。正常人體血液的 pH值在 7.35～7.45之間,可保證機體細胞的代謝活動生理功能的正常運轉,如果突然改變血液的 pH值,對細胞的生命會有極大地危害。正常人體血液的 pH值主要通過血液中的緩沖系統保持相對恒定,所以配制輸液時,pH值只要不超過血液的緩沖極限機體能自行調節,這個范圍一般是 3.5～7.5。

1.6 熱原或細菌內毒素檢查應合格 熱原是微生物的代謝產物,大多數細菌都能產生,真菌甚至病毒也能產生熱原,含有熱原的輸液注入人體,大約半小時后,就使人體產生發冷、寒戰、體溫升高、出汗、惡心嘔吐等不良反應,有時體溫可升至 40℃,嚴重者出現昏迷、虛脫,甚至有生命危險,針對這一問題,要加強生產過程的控制。從溶劑、原料到容器、用具、管道裝置都要嚴格把關。

1.7 無毒性 所有大輸液使用后不能對血象有任何異常變化,不損害肝臟、腎臟,對有些產品還必須無致敏性及降壓性等副作用。

1.8 無菌 輸液產品中不應有任何活的微生物,不管用什么方法制備都必須達到藥典無菌檢查的要求。有些輸液染菌后出現霉團、云霧狀、渾濁產氣等現象,也有些即使含菌數很多,但外觀上沒有任何變化,如果使用這種輸液將會造成嚴重的后果,能引起膿毒癥、敗血癥、內毒素中毒甚至死亡,所以輸液生產過程中應盡量減少污染,同時,還要嚴格滅菌,嚴密包裝。

1.9 不得添加任何抑菌劑和防腐劑。

2 非 PVC軟袋輸液產品生產中的質量控制點

2.1 原輔料 輸液劑的原輔料必須是注射級,如果純度不夠則影響產品的澄明度及加大產品的副作用,甚至危及生命。如葡萄糖、氨基酸等原料是微生物的營養物質,這樣極易導致微生物和致熱物質的污染,一旦混入致熱物質,去除是比較困難的,因此應嚴格控制原輔料的檢驗,防止不合格的物料用于生產,同時在使用過程中注意檢查所用的原輔料是否有結塊、變色及內包裝破損等現象,如果有,應進行更換,決不可用于生產。稱量時應嚴格執行雙人復核制度,確保稱量的原輔料準確,避免投錯料,造成質量事故。

2.2 內包裝材料 內包裝材料是指直接接觸藥液的包裝材料,在非 PVC軟包裝輸液中必須用的內包裝材料主要有非PVC多層共擠輸液用膜、口管、組合蓋等。尤其非 PVC多層共擠輸液用膜對產品質量的影響最大。對于不同廠家生產的膜材,在硬度、透明度以及袋成型時的熱合溫度有所差別。因此在更換膜材的生產廠家時應先進行工藝參數的調試,調試合格后,進行輸液袋的熱合強度檢測及抗跌落試驗,試驗合格后,按照相關程序進行使用。不同生產廠家的口管及組合蓋因配方有差異,其熔點也不盡相同,使用前要對焊接參數進行調整,確認焊接完全不漏液時方可進行生產。還有,內包材在使用過程中常發現膜屑、毛發等異物,其質量好壞直接影響產品的質量。為保證其質量,應加強對供應商的要求,對供應商進行審計,制定企業內控質量標準,杜絕使用不符合標準要求的內包裝材料,同時加大在生產過程中的監控力度,發現內包裝材料有異常,立即停用,避免影響產品質量。

2.3 配制工序 配制用注射用水存放時間不得超過 12 h,注射用水的貯存采用 70℃以上保溫循環,定期檢測注射用水的質量。配制罐及其循環管道均為316 L不銹鋼材質。大容量注射劑一般采用濃配法,如原料為葡萄糖則先用注射用水配成 50%～70%濃溶液(氯化鈉可先配成 20%～30%的濃溶液),加入 0.01%～0.03%的針用活性炭,加熱煮沸,冷卻至 50℃左右,使用鈦棒加壓過濾至稀配罐,加注射用水稀釋至所需濃度,使用梯度過濾進行循環過濾 15 min,終端過濾使用可除菌的 0.22μm聚醚砜濾芯,從終端過濾器取樣檢測可見異物合格后進行灌裝。

2.4 灌封工序 灌裝的區域在萬級潔凈區內,灌封采用全自動制袋灌封機,集打印、制袋、灌封、封口于一體,全部在局部百級的保護之下。灌封工序是非 PVC軟包裝輸液的核心工序,生產設備裝備要求高,自動化程度高。生產過程中,容易出現打印不清晰或打印太重導致膜材破裂;軟袋的熱合強度不夠而出現漏液;口管焊接不完全或焊過以及因模具調整不精確留有縫隙而導致滲漏;灌裝壓力不穩導致的裝量不合格等。生產時應有針對性的采取相應措施以預防以上問題的發生。如加強設備的維護保養,每天生產前對設備的運行參數進行校正,生產過程中注意設備運行參數的變化,設定的運行參數不能隨意改變,定期檢查打印、熱合及封口情況,如有異常,及時調整參數。更換不同規格產品時,對設定的參數進行檢查核對,必要時先進行試機,試機合格后進行生產。加強班前及班后的衛生清潔,保證產品不受外來微粒污染。生產時還要定期檢測灌裝裝量及可見異物,尤其在灌裝開始及設備異常停機再開機時。

2.5 滅菌工序 輸液的滅菌對確保安全用藥極為重要,一般采用水浴滅菌器進行滅菌,灌裝結束至滅菌的時間不宜超過 4 h。滅菌溫度采用 115℃、30 min或 121℃、12 min。由于軟袋的抗脹性能差,變形系數大,當溫度升高,袋內的壓力增大,此時如果袋外壓力低,則產生爆袋或袋變形。所以在滅菌的整個過程中都要袋內外壓力平衡,特別是在降溫階段,要有足夠量的壓縮空氣保證柜內壓力的穩定,直至產品的溫度下降到 60℃以下后,產品才能出柜。

2.6 檢漏及燈檢工序 滅菌后產品要進行烘干,烘干后,進行擠壓檢漏,同時進行可見異物檢查,檢查合格后的產品進行包裝。

2.7 包裝工序 包裝時應注意擺放整齊,平整,避免軟袋因折斷造成漏液。包裝結束及時清場,計算產品數量是否與滅菌數一致,避免少裝或多裝。不合格產品按照不合格品管理規程進行處理。包裝結束后,及時填寫批包裝記錄,辦理入庫手續,產品處待驗狀態。

生產過程及結束后按工藝要求取樣,進行產品的質量檢查,每個測定指標均應符合《中國藥典》的規定。總之,生產過程控制是保證產品質量的根本,質量源于設計的理念應貫穿于全面質量管理始終。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典 2010版 (二部)[S].北京:中國醫藥科技出版社,2010.

[2] 劉文英.藥劑學 [M].5版.北京:人民衛生出版社, 2004.