載水飛薊賓-磷脂復合物的混合膠束可改善藥物溶解性混合膠束——新型注射給藥載體

最近，中國的一組科研人員的研究成果顯示：磷脂-膽鹽混合膠束體系（the phosphatidylcholine-bile saltsmixed micelle system，PC-BS-MMs）有望成為一種新型的可以改善難溶性藥物溶解性的注射劑載體。研究人員先將模型藥物制備成磷脂復合物，再將其包裹于磷脂-膽鹽混合膠束中，該制劑在水中溶解度、載藥量、粒徑、電位、形態(tài)以及在大鼠體內的藥代動力學行為表明：該磷脂復合物混合膠束不僅顯著提高了主藥水飛薊賓在水中的溶解度，其制備成注射劑后在體內的循環(huán)時間和曲線下面積也較對照組有統計學意義的升高。以上結果提示我們：磷脂-膽鹽混合膠束很有潛力成為注射劑的新型載體。

長期以來，活性藥物成分（API）的溶解度一直是制劑人員極為關注的問題，因為不足的水溶性可能妨礙其發(fā)展為注射給藥產品，并限制其生物利用度。為解決該類問題，成鹽、納米粒、脂質體、環(huán)糊精包合等策略都被廣泛研究，然而由于生理相容性、穩(wěn)定性等問題鮮有用于注射給藥的載體。

具有“生理去污劑”之稱的膽鹽由肝臟合成并貯存于膽囊中，為離子型表面活性劑；磷脂酰膽堿同時具有親水性與親油性基團，乳化能力很強，并可中和膽鹽的溶血性。二者形成的混合膠束不僅顯著增加了其溶解藥物的范圍和能力，還由于其在體內的生物可降解性而備受關注。

盡管磷脂-膽鹽混合膠束可以顯著提高藥物在水中的溶解度，具有良好的應用前景，但由于其包裹的藥物需要有一定的脂溶性，因此如何將水溶性不佳、脂溶性亦不好的藥物（如水飛薊賓）包裹在該混合膠束中依然是個很大的挑戰(zhàn)。研究人員通過將模型藥物制備成磷脂復合物增加其脂溶性，繼而包裹在混合膠束中并注射給藥，最終成功解決了模型藥物在水中溶解度低及口服生物利用度低的問題。

這篇研究發(fā)表在最新一期《中國藥理學報》[Acta Pharmacologica Sinica 2011: 32]上，由四川大學華西藥學院張志榮教授領導的研究小組完成，并獲得國家重大新藥創(chuàng)制及國家自然科學基金資助。研究小組以水飛薊賓（Silybin，SLB）作為模型藥物，通過將其與磷脂酰膽堿制備成磷脂復合物而增加其脂溶性，再將該磷脂復合物包裹于磷脂-膽鹽混合膠束中形成注射劑（SLB-PC-BSMMs）。研究小組通過一系列處方篩選，SLB制備成混合膠束后在水中的溶解度由40μg/ml提高到10mg/ml，其載藥量可高達14.43%。透射電子顯微鏡（TEM）和掃描電子顯微鏡（SEM）顯示該混合膠束為球形。光子相關光譜（PCS）顯示其粒徑和Zeta電位分別為30 nm和-39 mV。在大鼠的體內研究表明：SLB-PC-BS-MMs在體內的循環(huán)時間（MRT）和曲線下面積（AUC）均較對照藥物增大，研究人員認為這可能是磷脂復合物與混合膠束共同作用的結果。除此以外，研究人員還提出了磷脂-膽鹽混合膠束增溶磷脂復合物的理論模型，為該研究提供了理論支持。

張志榮教授的研究小組表示，該研究證實了磷脂-膽鹽混合膠束體系在解決難溶性藥物口服生物利用度低的問題中的潛在價值，將溶解性能不佳的藥物制備成磷脂復合物的技術拓寬了混合膠束的應用范圍。所獲得的混合膠束顯著提高了藥物在水中的溶解度，加之其優(yōu)良的生物可降解性，是非常有前景的注射給藥載體。