酪氨酸激酶抑制劑臨床應用

沈建飛 浙江省慈溪市第二人民醫院 慈溪 315315

酪氨酸激酶抑制劑臨床應用

沈建飛 浙江省慈溪市第二人民醫院 慈溪 315315

表皮生長因子受體 靶向治療 酪氨酸激酶抑制劑 非小細胞肺癌

新世紀臨床醫學的特點是從經驗醫學過渡到循證醫學，并通過診療規范化和個體化而較大幅度地提高治愈率。隨著對腫瘤發生的分子和生物特性的深入了解，作用于腫瘤進展的特異性生物途徑的新型藥物研究和應用也得到了發展，這樣的治療方法稱為“靶向治療”。在臨床腫瘤學領域內，專家們多次提到靶向治療是腫瘤治療新的里程碑，而且正是靶向治療研究將我國臨床腫瘤學家推向國際多中心臨床研究的前沿。分子靶向治療是以腫瘤細胞特異性結構或功能性分子作為靶點,與相應配體或抗體結合,直接阻斷腫瘤發生發展,與傳統化療相比,具有非細胞毒性和靶向性[1]。一些化療抗拒、難治性晚期腫瘤仍能獲得良好的療效。目前，這些生物制劑（特羅凱、多吉美、易瑞沙、索坦）應用于非小細胞肺癌的研究正在進行。通過研究發現，其中某些藥物單獨應用可以使腫瘤得到客觀緩解（盡管此類藥物通常只有10%～20%可以達到這樣的效果）。這無疑將成為我國靶向治療臨床研究和應用的新起點。

1 酪氨酸激酶抑制劑的作用機制

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種受體酪氨酸激酶，能夠介導多條信號轉導通路，將胞外信號傳遞到胞內，對正常細胞和腫瘤細胞的增殖、分化和凋亡均發揮重要的調節作用。因此，選擇性抑制EGFR介導的信號轉導途徑以達到治療腫瘤的目的已成為近年來腫瘤治療的熱點。目前，以EGFR為治療靶點的藥物主要有兩類：一類是阻斷EGFR結合位點的單克隆抗體類藥物；另一類是以抑制EGFR的酪氨酸激酶活性為途徑的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。

2 酪氨酸激酶抑制劑的臨床應用

2.1 易瑞沙 吉非替尼（gefitinib, ZD1839, 商品名：易瑞沙），是阿斯利康（Astra-Zeneca）公司開發的全新抗腫瘤藥物，于2003年5月美國FDA批準上市。吉非替尼是相對低分子質量的合成苯胺喹唑啉類化合物，作為表皮生長因子受體酪氨酸激酶（tyrosine kise）抑制劑，主要是在體內與三磷酸腺苷（ATP）競爭與EGFR結合來發揮其抗腫瘤活性，列為非小細胞肺癌（non-smal1 cell lung cancer，NSCLC）的三線用藥。

吉非替尼于2003年5月被美國FDA批準，用于治療化療失敗的晚期非小細胞肺癌，并于2005年3月在中國獲準上市。Chang等對235例吉非替尼治療的亞洲非小細胞肺癌患者的研究顯示，吉非替尼是一種耐受性良好的口服酪氨酸酶抑制劑，不像其它化療藥物那樣導致骨髓抑制，神經病變和明顯脫發等嚴重不良反應，在亞洲人群中不良反應輕微，除皮疹、腹瀉外，未發現其它嚴重反應[2]。臨床應用調查顯示[3]，僅有部分非小細胞肺癌患者對吉非替尼敏感，對該藥敏感的患者具有共同的臨床特征：女性，非吸煙者，腺癌,東亞人群。因此，研究非小細胞肺癌患者不同反應性的機制，從中篩選出最適治療人群進行針對性的治療具有重要臨床意義。

2.2 特羅凱 特羅凱是一種高效、高特異性、可逆的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，是一種進展性及轉移性NSCLC患者化療失敗后可選用的新治療藥物，它是人類腫瘤細胞表達高水平的生長因子及其受體。

厄羅替尼（特羅凱）可有效治療晚期非小細胞肺癌，包括延長患者生命，改善生活質量，延遲臨床癥狀的進展。一項多中心、單組、Ⅱ期臨床試驗結果表明，53%患者生活質量得到改善，45%患者癥狀有所緩解，治療后，氣短由17.6%降至2.2%，咳嗽由24.7%降至8.8%，且癥狀的改善在短期內即可見效[4]。晚期NSCLC、生活狀況評分為2分的患者生存率更低。因藥物毒副作用的關系，單藥或聯合用藥化療收效甚微。靶向藥物治療如EGFR酪氨酸激酶抑制劑作為治療藥物因其耐受性較好而可獲得一定益處。對先前未行化療的晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗結果表明[5]：總體疾病控制率43%，其中完全緩解率1%，部分緩解率7%，病情控制率35%。1年生存率為22%，中位生存期5.0個月。如果將EGFR作為入組患者的參考指標之一，則治療效果將更鼓舞人心。

與安慰劑組比較，口服厄羅替尼150 mg/d可顯著延長晚期NSCLC患者生存期，改善生活質量。應用一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療后病情進展的患者，可聯合另一種酪氨酸激酶抑制劑。應用厄羅替尼后部分有效/病情穩定的患者應用吉非替尼可取得較好效果，反之，應用厄羅替尼后病情進展的患者不推薦使用吉非替尼。然而，對于吉非替尼無效的、EGFR基因沒有突變的晚期NSCLC患者，仍可選用厄羅替尼治療。

厄羅替尼能夠顯著改善患者生存期，并具有良好的耐受性。TRUST試驗東南亞洲亞組結果表明，54%的患者至少有一項副反應發生[6]。藥疹的出現為劑量依賴性模式，發生率為83%，其中9%為3/4度，從而需要減少藥物劑量。嚴重副反應發生率為3%，最常見的是胃腸道功能紊亂。其它常見為呼吸道反應，如間質性肺纖維化和肺炎，中性粒細胞減少，貧血和乏力，腹瀉少見。回顧性分析1255例Ⅲb～Ⅳ期非小細胞肺癌患者口服厄羅替尼150 mg/d，直至病情進展或出現嚴重副反應。結果表明，出現藥疹患者病情控制率為56.6%，顯著高于無藥疹者的35.48%（P<0.01）。中位病變進展時間3.8個月，無藥疹者僅2.3個月；總體生存率6.5個月，無藥疹者僅2.3個月。因此，皮膚藥疹的出現可能是判斷厄羅替尼療效的一個輔助指標。同時，與厄羅替尼相比，吉非替尼皮膚藥疹較輕，可能與厄羅替尼劑量及生物活性有關。進一步研究表明，NSCLC患者EGFR內含子1含有長CA核酸重復序列者，厄羅替尼治療的皮膚反應較輕。

2.3 索 坦 對312例癌細胞已發生轉移或對甲磺酸伊馬替尼耐受胃腸道間質瘤患者的研究中[7]，在腫瘤進展時間（TTP）和無進展生存期（PFS）方面索坦顯著優于安慰劑，其中索坦組TTP為27.3周，安慰劑組TTP為6.4周；索坦組PFS為24.1周，安慰劑組PFS為6.0周。說明索坦能延緩胃腸道間質瘤（GIST）的生長速度。對750例轉移性腎細胞癌的臨床試驗顯示，索坦更能有效阻止疾病進展，并能縮小腎細胞腫瘤的尺寸，治療效果優于干擾素（免疫療法）[8]。索坦組患者中位PFS達到11個月，而a-干擾素治療組的中位PFS只有5個月；索坦的客觀緩解率（ORR）是干擾素的5倍（28%vs5%）。索坦的總體耐受性好，中斷治療率低于干擾素。另外，對其他Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中使用過索坦的患者隨訪數據顯示，患者的總生存時間已延長至20個月，大大超過預期時間。

2.4 格列衛 伊馬替尼（商品名：格列衛）可精準地鎖定癌細胞酪氨酸激酶的異常活動，從而抑制腫瘤生長。全球多中心研究結果顯示，在超過5年的隨訪中，伊馬替尼治療晚期GIST的臨床獲益率高達84%，患者中位生存期長達57個月。但在轉移或復發性GIST患者中還應明確以下問題：①起效時間，伊馬替尼治療GIST的中位起效時間是3個月，因此不要過早判斷其治療失敗；②疾病穩定（SD）；SD患者的生存獲益與部分緩解患者相似，因此SD也是伊馬替尼治療有效的體現；③伊馬替尼400mg/d治療后病情進展，根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦意見，應增加劑量到800mg/d，其中近1/3的患者可能再次獲益；④對于外顯子9突變的GIST患者，NCCN指南推薦：可以考慮以800mg/d為起始劑量；⑤積極處理不良反應，避免因此中斷治療，否則可能造成腫瘤靶點的間歇性抑制而加速疾病進展。

伊馬替尼輔助治療預防GIST術后復發，其效果極佳。GIST患者術后2～3年的復發率為40%，5年時可高達90%。因此，輔助治療預防GIST術后復發非常重要。2005年我們牽頭進行的一項研究結果顯示，51例病灶完全切除患者術后接受伊馬替尼輔助治療1年，隨訪1年后患者的無復發生存率達96%[9]。隨后，由美國腫瘤外科學會協作組（ACOSOG）進行的ACOSOG Z9001試驗，納入644例GIST患者，術后接受伊馬替尼治療1年，隨訪1年的無復發生存率達97%，而安慰劑組為83%[10]。據此，2007年NCCN指南推薦：GIST患者至少需接受伊馬替尼輔助治療1年，而高危患者的治療時間還應適當延長。

當然，還必須對哪些患者確實需要伊馬替尼的輔助治療，以及輔助治療最佳時間做進一步的肯定。目前，國際上正在進行的EORTC、62004和SSGXVⅢ試驗將為臨床提供更多的循證醫學證據[11]。現有證據表明，GIST術后患者接受伊馬替尼輔助治療時，必須綜合考慮腫瘤大小、病理核分裂象、原發腫瘤部位、術中所見惡性浸潤程度及突變類型等因素，而且輔助治療至少持續2年。

2.5 多吉美 索拉非尼（商品名：多吉美）是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內皮生長因子受體-2（VEGRF -2）、血管內皮生長因子受體-3（VEGRF-3）、血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）、KIT和FLT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制RAF／MEK／ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGRF和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。

多吉美已被批準用于治療晚期腎細胞癌（最常見的腎癌類型）和肝癌晚期的治療。此外，目前世界各地有近50項應用多吉美治療其他多種癌癥的各類臨床試驗正在進行之中。

多吉美治療腎癌在美國和歐洲進行的Ⅲ期臨床試驗中，905例Motzer評分為中低度、過去8個月內經1次系統抗癌治療失敗的晚期腎透明細胞癌患者隨機分組，451例接受索拉非尼治療，452例進入安慰劑組[12-14]。中期分析時已有222例患者死亡，兩組的客觀有效率分別為10%和2%，索拉非尼組有1例完全緩解（CR）。另外，兩組分別有74%和53%的患者腫瘤保持穩定，臨床受益率分別為84%和55%。索拉非尼組的疾病無進展生存期較安慰劑組延長了一倍，分別為5.8和2.8個月（P=0.00001），且患者的生活質量顯著改善。由于多吉美組的無進展生存期顯著優于安慰劑組，因此中期分析后允許安慰劑組進展的患者交叉到多吉美組。

進一步分析表明，不同亞組的患者都從多吉美的治療中獲得了益處，包括年齡大于或小于65歲，Motzer評分中或低度，既往用過或未用過IL-2、有或無肝轉移、無病生存期大于或小于1.5年[15]。美國FDA正是基于這一Ⅲ期隨機臨床試驗的結果于2005年12月20日快速批準多吉美作為晚期腎細胞癌的治療藥物。

應用多吉美索拉非尼單藥治療137例肝細胞癌患者，sorafenib組43%的患者病情穩定至少4個月，還有9%的患者腫瘤縮小，中位無進展生存期123天，總生存期為280天，中位疾病進展時間為129天[16]。2006年6月13日，多吉美用于治療轉移性肝癌又獲得美國FDA快速審批資格，目前用于肝癌治療的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

3 酪氨酸酶抑制劑的發展

過去幾十年的研究，已對酪氨酸酶抑制物的作用機制、酶反應動力學及其影響因素有了進一步的認識，并合成了大量有價值的抑制劑。

鑒于單靶點酪氨酸激酶抑制劑容易導致耐藥，目前，酪氨酸激酶抑制劑的研發方向已由針對單一靶點轉變為針對多靶點進行作用。

隨著分子生物學技術的進展和從細胞受體與增殖調控的分子水平對腫瘤發病機制認識的進一步深入, 人們發現腫瘤細胞的信號通路相互交錯，單靶點抑制劑已經難以達到理想的阻斷腫瘤細胞發生發展的通路，多靶點抑制劑成為一個新的研究趨勢，比如，現在發展比較迅速的“多靶點酪氨酸激酶抑制劑”的研究就非常火熱。

EGFR是目前研究最多的分子靶點。許多腫瘤細胞有EGFR的表達或高表達，其往往預示侵襲性高、進展迅速、預后不良。EGFR與EGF結合后可促進細胞的分裂增殖，并可使正常細胞惡變，還可影響腫瘤血管及間質的生長，促進腫瘤的轉移和復發。研究表明，HCC中存在EGFR的高表達，與肝癌的形成、發生和發展有密切的關系。因此EGFR可能成為HCC治療的靶點。吉非替尼是選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，近年實驗研究表明，將吉非替尼作用于肝癌細胞，可阻止其生長，還能阻止基質金屬蛋白酶MMP-9的生成，提示可抑制肝癌的轉移。厄洛替尼是特異的EGFR酪氨酸激酶ATP競爭性抑制劑，體內外資料均表明其能選擇性抑制EGF介導的腫瘤細胞增殖，具有顯著的抑瘤活性。近期進行的臨床Ⅱ期試驗初步結果表明，厄洛替尼對部分HCC患者有一定療效。其他分子靶向藥物如厄洛替尼、吉非替尼、依維莫司等治療HCC的Ⅱ期臨床研究也取得初步療效。此外，一些新的分子靶向治療藥物即將進入臨床試驗。相信隨著臨床研究的深入，分子靶向治療有望進一步提高療效，為癌癥患者帶來新的希望。

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2010-06-23