臨床藥師參與1例泛耐藥肺炎克雷伯菌感染的治療分析

姜賽平 肖永紅 盧曉陽

（浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江杭州310003）

1 病史摘要

1.1 基本資料

患者，男性，61歲，體重：68kg，身高：175cm，職業：農民。

1.2 現病史

患者4天前在自來水池中工作時，左大腿及會陰部被破裂水管沖出的水流沖擊15分鐘左右，當時大腿內側皮膚有破損伴局部疼痛，患者當時未予重視。當天夜間，患者出現高熱，體溫39.5℃，自服消炎藥物后，效果不佳。3天前，患者于當地醫院就診，測體溫35.2℃，血壓108/98 mmHg，予“頭孢地嗪2.0 g，qd”抗感染，效果不佳。當天傍晚，患者再次出現發熱，并出現煩躁不安，四肢濕冷。家人急送至上一級醫院，急診測血壓82/52 mmHg，心率145次/分。予住院抗感染、抗休克、局部換藥等治療。家屬為進一步治療轉來我院ICU，擬以“左下肢及會陰部沖擊傷伴皮損，感染性休克”收治入院。入科查體：患者神志清，精神軟，T 37.5℃，急性病容。兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。腹隆，無壓痛反跳痛，移動性濁音陰性。右下腹可見條狀瘀斑。會陰部發黑、腫脹。左大腿腫脹伴水皰，滲出明顯，伴惡臭，敷料包扎。左小腿腓腸肌處大片瘀斑，未見水皰，無壓痛。感覺無殊。實驗室檢查與輔助檢查：血常規：白細胞計數7.2×109/L，中性粒細胞86.9%，血紅蛋白84 g/L，血小板計數38×109/L，C反應蛋白：277.4 mg/dL，肝腎功能正常；CT提示：左大腿部分皮膚缺損，皮下軟組織腫脹，左側臀大肌及股內側肌群腫脹，會陰部周圍及恥骨聯合前緣軟組織稍腫脹，兩側腹股溝皮膚局限性缺損。

1.3 既往史

患者過去體質良好。15年前有左肩及左胸多發骨折史。

1.4 個人史

工人，初中學歷，長期居住于杭州某地區。有飲酒習慣，飲白酒，每天500 mL，已飲20年。有吸煙習慣，吸紙煙，每天40支，已吸40年。

1.5 藥物過敏及不良反應史

無。

1.6 入科診斷

①感染性休克；②左大腿及會陰部沖擊傷伴皮損，陰囊壞疽，左大腿筋膜室綜合征。

2 治療過程

患者入院后給予生命體征監測，口插管接呼吸機輔助通氣，并請骨科、泌尿科、血管外科等會診，緊急給予“陰囊及雙側腹股溝切開引流術+左側大腿皮下組織切開術”，術后為加強清創引流，先后又進行“左側大腿、左臀部清創 +負壓封閉引流術（Vaeuum sealing drainage，VSD）”共6次，同時予營養支持、免疫調節等支持治療，治療28天后，患者神志清，精神可，體溫37.6℃，循環氧合穩定，胃納好，臀部及左側大腿處VSD引流管通暢，感染逐漸被控制，予以轉院進行植皮治療。

3 藥物治療方案

患者入科時診斷為“感染性休克，左大腿及會陰部沖擊傷伴皮損，陰囊壞疽，左大腿筋膜室綜合征”，呼吸循環不穩定，病情危重予以美羅培南針1.0 g，ivgtt，q8h，利奈唑胺針0.6g，ivgtt，q12h，抗感染治療。

抗感染治療12天后，患者體溫再次上升至39.6℃，左大腿分泌物多次培養到肺炎克雷伯菌，對臨床檢測的抗菌藥物均耐藥。面對患者體溫再次上升，細菌培養結果提示為泛耐藥肺炎克雷伯菌的局面，臨床藥師查房時與主管醫生分析討論后，決定停用所有抗菌藥，將治療重點轉向局部清創引流與全身免疫支持。具體的醫囑為：每日2次對左大腿、臀部以碘伏紗布消毒換藥，加強與外科的聯系，必要時行左側大腿、左臀部清創+VSD，目標為保持VSD負壓引流通暢，維持創面干燥；同時給予丙種球蛋白20 g，ivgtt，qd，胸腺肽α11.6 mg，sc，Biw等加強免疫支持治療。

停用抗菌藥后的7天內，患者體溫仍波動于39℃左右，并且分泌物仍培養到泛耐藥肺炎克雷伯菌，但經過先后3次的左側大腿、左臀部清創+VSD，患者體溫在第19天降至37.4℃，此后病情總體保持平穩，體溫波動于37℃～38℃之間，C反應蛋白保持于40～80mg/dL之間，左大腿壞死創面滲出物逐漸減少。第28天，患者神志清，精神可，體溫37.6℃，氧合循環穩定，胃納好，左側大腿、臀部VSD引流通暢，創面開始結痂，局部感染基本控制，予以轉院進行植皮治療。其他的藥物治療包括腸內營養乳劑營養支持，咪達唑侖鎮靜以及保持電解質平衡等。

4 分析與討論

4.1 泛耐藥肺炎克雷伯菌的產生過程與耐藥機制分析

泛耐藥菌(pandrug resistant bacteria，PDR)是指對5～7個種類抗菌藥物均耐藥的細菌，主要包括假單胞菌屬、不動桿菌屬、寡養單胞菌屬等非發酵菌，以及新近逐漸增多的腸桿菌科細菌（泛耐藥肺炎克雷伯菌，大腸埃希菌等）。2009年中國細菌耐藥監測研究組（CHINET）細菌耐藥性監測顯示全國10省市14所醫院克雷伯菌ESBLs的檢出率為41.7%[1]，對碳青霉烯類抗生素不敏感的肺炎克雷伯菌比率達1.21%(152/12 548)，較2007年的0.25%(24/ 9 781)大幅上升[2]，更出現了83株“超級細菌”——泛耐藥肺炎克雷伯菌。2010年的數據雖然尚未報道，但臨床細菌培養結果顯示泛耐藥肺炎克雷伯菌感染正在蔓延，本案例患者分泌物多次培養提示為泛耐藥肺炎克雷伯菌。

細菌耐藥性的產生是細菌基因突變的結果，其中抗菌藥物選擇性壓力是細菌耐藥性發生的主要原因。研究顯示三代頭孢的應用、碳青霉烯類抗生素的應用以及頻繁更換抗菌藥可導致多重耐藥菌的發生，此外機械通氣時間、留置導尿時間、入住ICU次數以及合并糖尿病也是多重耐藥菌感染的獨立危險因素[3]。本案例患者入住我院ICU之前曾到多家醫院就診，抗菌藥用藥種類復雜，入住ICU后以美羅培南等抗感染治療，住院期間分泌物多次培養為泛耐藥肺炎克雷伯菌，因此可以推測患者泛耐藥肺炎克雷伯菌的產生可能與頻繁更換抗菌藥，使用三代頭孢或碳青霉烯類抗生素相關。

泛耐藥革蘭陰性桿菌的耐藥機制與產碳青霉烯酶密切相關，碳青霉烯酶主要有3類，即KPC酶、金屬β-內酰胺酶和苯唑西林酶。泛耐藥肺炎克雷伯菌產KPC酶，產酶株對臨床應用的碳青霉烯類抗生素包括亞胺培南、美羅培南等均耐藥[4]。新近報道泛耐藥肺炎克雷伯菌還與產NDM-1有關，NDM-1是一種金屬β-內酰胺酶，但浙江地區尚未發現。研究顯示，杭州、上海地區的肺炎克雷伯菌存在質粒介導KPC2型碳青霉烯酶，這可能是本案例肺炎克雷伯菌泛耐藥的主要原因[5]。

4.2 泛耐藥菌肺炎克雷伯菌感染治療方案分析

目前對泛耐藥肺炎克雷伯菌感染尚缺少療效可靠的治療藥物，尤為嚴重的是在未來數年內，新型抗菌藥物的研發預期也比較困難?，F有抗菌藥物中，體外藥效學資料顯示多黏菌素類和替加環素對上述耐藥菌有較好抗菌活性。多黏菌素研制于50年前，許多臨床藥理學和毒理等資料不完整，對于其毒性(如腎臟、神經系統毒性等)明顯，并已有耐藥菌出現的報道[6]，且國內已經停產，限制了其在臨床的使用。替加環素屬于甘氨酰環素類抗菌藥，2005年起美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于臨床。該藥在體外對革蘭陽性和革蘭陰性菌包括MRSA、VRE、產ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌以及不動桿菌屬等均具有良好抗菌活性，但2010年FDA警示替加環素治療可引起死亡風險增加，尤其是呼吸機相關性肺炎，并且目前尚無有關泛耐藥細菌感染治療研究結果。新近報道磷霉素對多種耐藥或泛耐藥肺炎克雷伯菌的體外敏感度為92.8%，高于替加環素以及多黏菌素的92.1%和73.0%[7]，但磷霉素抗菌活性不強，常需要聯合用藥，并且缺乏大樣本體內研究數據。因此，基于上述原因，針對泛耐藥肺炎克雷伯菌患者，目前國內基本處于無藥可用的狀態，如何治療泛耐藥菌感染患者成為臨床的一大難題。

本案例在面對患者體溫再次升高，分泌液培養到泛耐藥肺炎克雷伯菌的情況下，臨床藥師與臨床醫生綜合各種因素分析討論后，決定停用所有抗菌藥，將治療的重心轉移到清創引流、免疫支持上，具體為每日2次對左大腿、臀部以碘伏紗布消毒換藥，加強與外科的聯系，必要時行左側大腿、臀部清創+VSD；同時給予丙種球蛋白20 g，ivgtt，qd，胸腺肽α11.6mg，sc，Biw等加強免疫支持治療。在16天無抗菌藥的治療過程中，患者雖然仍多次發生高熱，并仍然培養到泛耐藥肺炎克雷伯菌，但經過4次左側大腿、臀部清創+VSD以及其他的支持治療后，患者高熱及局部感染終被控制，成功轉院進行植皮治療。

4.3 藥師建議

本案例提醒廣大醫務工作者，抗感染治療為一個綜合治療過程，包括抗菌藥的使用、感染部位的處理、免疫增強及營養支持等過程。在面對泛耐藥菌感染時，許多醫務工作者往往將治療重心放在尋找一種敏感的抗菌藥上，而忽視了抗感染治療的其他步驟，而實際上在整個抗感染治療過程中，抗菌藥的應用對患者的預后僅占很小的一部分，本案例患者左大腿、臀部軟組織感染嚴重，在停用所有抗菌藥后將治療的重心轉向清創引流后仍被成功救治，說明在面對泛耐藥菌感染時，“以靜制動”的無抗菌藥治療不失為一種可以嘗試的治療方案。

[1] 卓超，蘇丹虹，倪語星，等.2009年中國CHINET大腸埃希菌和克雷伯菌屬細菌耐藥性監測 [J].中國感染與化療雜志，2010，10（6）：430-435.

[2] 汪復，朱德妹，胡付品，等.2009年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2010，10(5)：325-331.

[3] 楊慧，向平超，郭偉安，等.RICU多重耐藥菌的耐藥及危險因素分析[J].中國呼吸與危重監護雜志，2010，9（1）：19-21.

[4] 汪復.如何應對“超級細菌”的挑戰[J].中國感染與化療雜志2010，10（6）：401-402.

[5] Zhang R,Yang L,Cai JC,et al.High level carbapenem resistance in a Citrobacter freundii clinical isolate is due to a combination of KPC2 production and decreased porin expression[J].JMed M icrobiol,2008,57(Pt3):332-337.

[6] Elemam A,Rahim ian J,MandellW.Infection w ith panresistant Klebsiella pneumoniae：a report of 2 cases and a brief review of the literature[J].Clin Infent Dis,2009,49(2):271-274.

[7] Falagas ME,Maraki S,Karageorgopoulos DE,et al.Antimicrobial susceptibility ofmultidrug-resistant(MDR)and extensively drug-resistant(XDR)Enterobacteriaceae isolates to fosfomycin [J].Int JAntimicrob Agents,2010,35(3):240-243.