替莫唑胺聯合放療治療腦膠質瘤術后復發患者28例療效觀察

吳春華

河南駐馬店市中心醫院腫瘤科 駐馬店 463000

腦膠質瘤是人類中樞神經系統較為常見的腫瘤之一，世 界各國共有腦膠質瘤患者超過750萬，中國患者數量占35%～40%，是導致患者死亡的主要腫瘤性疾病。近年來，國內臨床中腦膠質瘤患者的發病率逐年上升，患者的臨床治療以手術療法為主，但腦膠質瘤患者的術后復發率達到30%以上，且成為患者致殘、致死的主要因素。我們采用替莫唑胺（temozolomide，TMZ）聯合放療治療腦膠質瘤術后復發取得良好效果，現匯報如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組病例來自2008－01～2010－01收治的腦膠質瘤術后復發患者28例，男15例，女13例，年齡19～81歲，平均39.5歲。術后復發時間最短3個月，最長14個月，平均7個月。術后復發患者的臨床診斷均參照國家醫療衛生部門公布的相關標準，并且使用16層螺旋CT對患者的腫瘤部位及范圍進行檢查。

1.2 復發的癥狀 主要為顱內壓增高和局灶性損害癥狀，包括頭痛、嘔吐、共濟失調、感覺障礙、肢體運動障礙以及認知功能障礙等，病理診斷按2000年世界衛生組織（WHO）中樞神經系統腫瘤分類標準進行分類：AA（間變型星形細胞瘤，anaplastic astr ocytoma）12例，GBM（多形性膠質母細胞瘤，glioblastoma multiform）16例。

1.3 治療方法 TMZ起始劑量150mg／（m2·d），連服5 d，28d為1個周期；1個周期后絕對中性白細胞計數（ANC）≥1500個／m3、血小板計數≥100000個／m3者TMZ劑量可增至200mg／（m2·d）。若ANC＜1000／m3或血小板＜50000個／m3，則下周期減少50mg／（m2·d），最低劑量100mg／m2。用藥前口服胃復安20mg預防嘔吐。共治療2～3個療程。同時進行放療：進行常規分割，2Gy／d，每周進行5d，為期6周，總共為60Gy；放療前1～2h口服TMZ。

1.4 療效評定［1］完全緩解（complete response，CR），腫瘤完全消退；部分緩解（partial response，PR），腫瘤縮小50%；腫瘤穩定（stable disease，SD），腫瘤大小無變化；腫瘤進展（disease progression，DP），腫瘤增大50%。

2 結果

本組28例腦膠質瘤術后復發患者均順利完成治療計劃，在進行放化療期間無1例治療相關性死亡。對本組病例進行隨訪1年，并且對治療后3個月進行療效評定，PR 12例，SD 14例，DP 2例，有效率（CR＋PR）92.85%.進行6個月復查時無疾病進展生存率23／28例（82.14%）；1年后復查時無疾病進展生存率16／28（57.14%）；1年生存20例，生存率為71.42%。

3 討論

腦膠質瘤治療方法主要為手術切除腫瘤病灶，但膠質瘤多呈浸潤性生長，手術很難將病灶完全切除，術后復發問題一直困擾著廣大臨床工作者。復發后的膠質瘤惡性程度往往會增加，其侵襲性更強，異質化的組織學分化特征也不斷明顯，復發是致死的主要因素。

替莫唑胺（temozolomide，TMZ）［2］是近年出現的一種治療腦膠質瘤效果較好的新藥，1997年該藥在歐盟專利藥品評審委員會（CPMP）一致推薦下得到批準生產，并于次年在歐洲上市，1999年美國食品藥品管理局（FDA）準其在美國上市用于惡性膠質瘤的化療，2000年以后國內逐步有臨床應用的報道。

TMZ是一種用于治療腦膠質細胞瘤的咪唑四嗪類藥物，不直接發揮作用，在生理pH下，自發水解為活性產物5－（3－甲基三嗪－1－基）咪唑－4－酰胺（MT IC）和替莫唑胺酸代謝物，MTIC進一步分解為5－氨基－咪唑－4－酰胺（A IC）與重氮甲烷；后者為活性的烷基化物質，其細胞毒性被認為是對DNA的甲基化，甲基化發生于鳥嘌呤的O6和N7部位，對腫瘤細胞的核酸、蛋白質及肽親核區發生作用［3］。口服后迅速吸收，近10% 的生物利用度及廣譜的抗腫瘤活性。TMZ進入體內不經肝臟代謝廣泛分布于全身，并可透過血腦屏障，進入腦脊液；在中樞神經系統達到有效的藥物濃度，有文獻報告其血漿／腦脊液比接近30%～40%［4］。藥動學特性清楚，且比其他烷化劑具有易于透過血腦屏障，酸性環境下穩定，服用方法簡便，無需經過P450酶的轉化，個體差異性小，不良反應小。

采取常規放療的分割治療方案，但在給予較高的總劑量或較大的分次劑量時，可能會引起急性期或遠期的中樞神經系統損害并發癥。三維適形放療可將射線聚集于靶區，從而提高靶區的腫瘤放療劑量而減少周圍正常組織的受量［5］，因此在腦腫瘤中的使用逐年增加。

TMZ聯合放療治療膠質瘤具有協同作用，且具有很好的耐受性，良好的放療增敏作用。聯合放化療不僅可以利用TMZ代謝產物所具有的細胞毒性和放療本身對細胞的殺傷作用，還可以利用TMZ的放療增敏性，利用兩種療法的協同效應［6］，可減少TMZ的使用劑量。放療前1～2h口服TMZ，即可充分利用TMZ具有的放療增敏性。

［1］周際昌 .實用腫瘤內科學［M］.第2版 .北京：人民衛生出版社，2005：47－48.

［2］許惠玉，廖文文，劉智凌 .抗腫瘤藥替莫唑胺的合成［J］.精細化工中間體，2004，34（5）：27228.

［3］曾憲起，申長虹，浦佩玉，等 .應用替莫唑胺對照司莫司汀治療惡性腦膠質瘤的療效觀察［J］.中華神經外科雜志，2006，22（4）：204－207.

［4］傅志超，程惠華，賴紅斌，等.125例膠質瘤術后三維適形放療臨床研究的初步結果［J］.中華放射醫學與防護雜志，2007，27（2）：164－167.

［5］殷蔚伯，谷銑之 .腫瘤放射治療學［M］.第3版 .北京：中國協和醫科大學出版社，2002：1018－1021.

［6］鄧萬凱，黃書嵐 .惡性膠質瘤術后應用替莫唑胺化療聯合放療的臨床觀察［J］.腫瘤防治研究，2006，33（10）：758－760.