吉西他濱聯(lián)合順鉑致皮膚色素沉著1例分析

云 彪，史 妍，汪愛曼，劉 燕（包頭醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，包頭市 014030）

吉西他濱聯(lián)合順鉑致皮膚色素沉著1例分析

云 彪＊，史 妍，汪愛曼，劉 燕（包頭醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，包頭市 014030）

目的：提示臨床重視注射用鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑致皮膚色素沉著的不良反應(yīng)。方法：報(bào)道注射用鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑致罕見皮膚色素沉著1例，并搜集近年來國內(nèi)、外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，對本病例進(jìn)行綜合分析。結(jié)果與結(jié)論：注射用鹽酸吉西他濱聯(lián)合順鉑致色素沉著未見病例報(bào)道，有待于進(jìn)一步觀察研究。藥源性皮膚色素沉著需引起足夠重視，臨床應(yīng)加強(qiáng)對藥源性皮膚色素沉著的了解，避免對患者身體和心理造成不良影響。

注射用鹽酸吉西他濱；順鉑；皮膚色素沉著；不良反應(yīng)

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的75%～80%[1]，且診斷時(shí)多數(shù)已為晚期，生存率低，預(yù)后較差，化療是主要的治療手段。吉西他濱+順鉑（GP）是標(biāo)準(zhǔn)一線方案之一，已廣泛應(yīng)用于臨床[2]。吉西他濱的副作用多輕微而短暫，未見注射用鹽酸吉西他濱說明書及國、內(nèi)外關(guān)于皮膚色素沉著的病例報(bào)道，也未見順鉑致皮膚色素沉著的報(bào)道。本文擬將筆者觀察到的1例GP致皮膚色素沉著的不良反應(yīng)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男性，62歲，主因刺激性干咳2個(gè)月，胸悶，氣短1周，于2010年12月21日收入院。入院后行胸部CT，診斷考慮為周圍型肺癌，支氣管鏡右肺下葉外側(cè)基底段管腔黏膜增厚，有出血。痰查：未見結(jié)核菌，可見可疑癌細(xì)胞，于2011年1月9日行手術(shù)治療，術(shù)后病理為中分化鱗狀細(xì)胞癌，侵及胸膜，手術(shù)后恢復(fù)良好，切口甲級愈合，淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移。查體：體溫36.1℃，心率每分鐘80次，呼吸每分鐘20次，血壓120/70 mmHg（1mmHg＝133.32 Pa），慢性病容，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，頸軟，氣管稍偏右側(cè)，雙肺呼吸音清，無干濕

音，心音有力，律齊，無雜音，右胸可見后外側(cè)切口疤痕，長約30 cm，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及腫大，脊柱四肢無畸形。于2011年2月11日行GP方案化療：注射用鹽酸吉西他濱（法國禮來制藥，批號：A674393A）1.6 g，iv.gtt，qd+注射用順鉑無菌粉末（齊魯制藥有限公司，批號：0100241DB）40mg，iv.gtt，qd，d1～3。止吐藥物：恩丹西酮注射液100m L，bid，iv.gtt，d1～5。輔助化療藥物：艾迪注射液60m L，qd，iv.gtt，d1～10。患者化療過程順利，于化療第2天感惡心，未嘔吐，第4天惡心感加重，不想進(jìn)食并出現(xiàn)整個(gè)面部皮膚過度色素沉著，棕色至黑色，四肢皮膚呈現(xiàn)雀斑樣色素沉著，肘關(guān)節(jié)呈現(xiàn)大面積圓形黑色素沉著，界線明顯，患者同時(shí)出現(xiàn)焦慮狀態(tài)，對皮膚顏色改變較為擔(dān)心，余未見異常。停止化療后繼續(xù)使用止吐藥物：恩丹西酮及輔助化療藥物艾迪注射液未見色素沉著加重或其余部位再次出現(xiàn)色素斑塊，故懷疑為GP方案所致。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù) 5.81×109個(gè)·L－1，紅細(xì)胞數(shù)3.30×1012個(gè)·L－1，肌酐66.2μmol·L－1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶24 U·L－1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶16U·L－1，總膽紅素11.6μmol·L－1，考慮為注射用鹽酸吉西他濱引起的藥源性皮膚色素沉著。停藥15 d后患者皮膚色素沉著逐漸淡化，1個(gè)月后膚色逐漸恢復(fù)正常，但較周圍皮膚顏色仍略深。

2 討論

吉西他濱聯(lián)合鉑類制劑是晚期NSCLC患者的一線治療方案[3]，該方案有效率為30.1%，中位生存時(shí)間為14個(gè)月，1年生存率為59.6%。Ⅲ/Ⅳ級藥物不良事件包括：粒細(xì)胞減少，63%；血小板減少，35%；白細(xì)胞減少，33%；貧血，27%；發(fā)熱性粒細(xì)胞減少，2%；非造血系統(tǒng)Ⅲ/Ⅳ級（其中食欲減退27%；惡心23%；嘔吐14%；便秘9%；乏力和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，均為3%；腹瀉2%）。未見藥物相關(guān)死亡[4]。

GP方案除以上常見不良反應(yīng)外，綜合國、內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，吉西他濱罕見不良反應(yīng)包括：腎臟毒性，約1/2患者出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，有部分病例出現(xiàn)不明原因的腎衰；過敏，約25%的患者出現(xiàn)皮疹，10%的患者出現(xiàn)瘙癢，少于1%的患者發(fā)生支氣管痙攣；其他，約20%的患者有類似于流感表現(xiàn)，水腫/周圍性水腫的發(fā)生率約30%，脫發(fā)、嗜睡、腹瀉、口腔毒性、便秘發(fā)生率分別為13%、10%、8%、7%、6%[5]，以及血小板異常升高[6]、肺毒性[7]、全身毛細(xì)血管滲漏綜合征[8]、心慌胸痛[9]、放射治療回憶反應(yīng)[10，11]等。也有關(guān)于注射用鹽酸吉西他濱致皮膚損害的報(bào)道，包括吉西他濱相關(guān)下肢硬皮樣改變[12]、皮疹、脫發(fā)、黏膜炎、蕁麻疹、脫屑、瘙癢等。順鉑罕見不良反應(yīng)包括：過敏反應(yīng)、喉頭水腫、過敏性休克、劇烈頭痛[13]等，但均未見兩者說明書及國、內(nèi)外關(guān)于皮膚色素沉著的病例報(bào)道。

色素沉著是人體皮膚由于種種原因而致皮膚呈現(xiàn)不同顏色、不同范圍、不同深淺的色素變化。病理性色素過度沉著是化療藥物最常見的一種不良反應(yīng)，皮膚、頭發(fā)、黏膜、指甲都可不同程度受到影響。色素沉著可能呈現(xiàn)局部或彌散性，并且會呈現(xiàn)特定的形狀，這些形狀通常與沉積部位的解剖學(xué)特征或與外部因素，如封閉敷料或心電圖電極墊形狀相關(guān)。就人體皮膚而言，具有2類色素：一類是人體自身產(chǎn)生的色素，如存在于皮膚中的黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的黑色素；另一類為外源性的外來色素，如藥物和重金屬及異物在皮膚著色的沉著癥等[12]。化療導(dǎo)致的皮膚色素沉著機(jī)制至今尚未完全清楚，病理比較復(fù)雜，可能因排泄障礙致使血藥濃度超過正常范圍，抑制了某些酶的活性所致；也有人假設(shè)可能是某些部位的局部血流量突然增大，導(dǎo)致藥物沉淀，隨后不斷沉積，形成色素斑塊，或者藥物隨汗液分泌直接造成皮膚毒性；還有一種假設(shè)為，化療藥物直接刺激表皮黑色素細(xì)胞的形成導(dǎo)致了色素沉著[15]。

抗腫瘤藥物最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)。藥源性皮膚色素沉著往往容易被忽視，此例患者膚色改變非常明顯，尤其以面部較為嚴(yán)重，引起了患者家屬和醫(yī)護(hù)人員的高度重視。國、內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，很多抗腫瘤藥物可致皮損及色素沉著，包括氟尿嘧啶、多西他塞、羥基脲、博來霉素、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、塞替哌、長春瑞濱等[15]，但與GP方案相關(guān)的色素沉著未見病例報(bào)道，有待于進(jìn)一步觀察研究。

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Analysis of 1 Case of Skin Pigmentation Induced by Gem citabine Hydrochloride Injection Combined w ith Cisplatin

YUN Biao，SHIYan，WANG Ai-man，LIU Yan（The Third Affiliated Hospital of Baotou Medical College，Baotou 014030，China）

OBJECTIVE：To alertmedical staff to pay attention to adverse drug reaction induced by gemcitabine hydrochloride combined w ith cisplatin，rare skin pigmentation.METHODS：1 case of rare skin pigmentation induced by gemcitabine hydrochloride combined w ith cisplatin was reported，and domestic and foreign medical literatures were collected to analyze the case report. RESULTS&CONCLUSION：There was no report about skin pigmentation induced by gem citabine hydrochloride combined w ith cisplatin.That was to be proven by further observation and research.Drug-induced skin pigmentation should be paid enough attention to and emphasized among clinicians and pharmacists so as to avoiding affect the physical and mental of patients.

Gem citabine hydrochloride；Cisplatin；Skin pigmentation；Adverse drug reaction

R969.3

A

1001-0408（2011）36-3424-02

＊主管藥師，本科。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：shijialu19840930@ 126.com

2011-04-13

2011-07-07）