拉曼光譜在獸藥打假中的應(yīng)用前景

邵德佳，周 楊，宋慧敏，汪云花，熊 玥，董晶晶，戚雪勇

(1.江蘇省獸藥飼料質(zhì)量檢驗(yàn)所，南京 210036;2.江蘇大學(xué)藥學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212013)

國內(nèi)市場制售假劣獸藥的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，在獸藥抽檢現(xiàn)場，執(zhí)法人員希望有一種技術(shù)方法能夠面對林林總總的獸藥進(jìn)行逐一篩查，盡最大可能地抽取假冒偽劣獸藥。但目前假劣獸藥的識別通常使用化學(xué)反應(yīng)、薄層色譜、儀器分析等方法，耗時(shí)耗力，不利于現(xiàn)場識別。近年來快速發(fā)展的拉曼光譜具有快速準(zhǔn)確、樣品用量小、無需前處理等優(yōu)點(diǎn)，可用于執(zhí)法現(xiàn)場的獸藥篩查，必將成為識別假獸藥的重要手段。

1 拉曼光譜

1928年印度科學(xué)家拉曼在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一束單色光照射在某些物質(zhì)上時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一些不同于原單色光、非常微弱的散射光。這部分散射光的波長與原激發(fā)光的波長總是相差一個(gè)恒定的數(shù)量。這一發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)立刻引起了轟動(dòng)，并被英國皇家學(xué)會(huì)稱為“20年代實(shí)驗(yàn)物理學(xué)中最杰出的發(fā)現(xiàn)之一”，這種散射后頻率發(fā)生變化的現(xiàn)象稱為拉曼效應(yīng)［1］。由于拉曼散射光非常微弱，很難被檢測到，導(dǎo)致拉曼光譜技術(shù)的發(fā)展非常緩慢。直到20世紀(jì)90年代，隨著光纖樣品探頭、組合光學(xué)設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)以及數(shù)據(jù)獲取、處理、分析等技術(shù)的發(fā)展，解決了儀器的一些局限，從而使拉曼光譜儀的性能得到很大提高，使其更具有實(shí)際應(yīng)用的價(jià)值［2］。從此，拉曼技術(shù)開始走出實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)入生物化學(xué)、安檢安防、考古勘探、精密加工、珠寶文物鑒定、化妝品鑒定、醫(yī)藥檢測等眾多領(lǐng)域。USP28版收錄了拉曼分光光度法，用于鹽酸林可霉素膠囊溶出度的測定，《中國藥典》2010版二部附錄XIXL增加了拉曼光譜法指導(dǎo)原則，鼓勵(lì)各方加強(qiáng)拉曼光譜在藥品領(lǐng)域應(yīng)用的研究［3］。

拉曼光譜法是研究化合物分子受光照射后所產(chǎn)生的散射光與入射光能量差與化合物振動(dòng)頻率、轉(zhuǎn)動(dòng)頻率間關(guān)系的分析方法。拉曼光譜與紅外光譜類似，是一種振動(dòng)光譜技術(shù)。所不同的是，紅外與分子振動(dòng)時(shí)偶極矩變化相關(guān)，而拉曼效應(yīng)則是分子極化率改變的結(jié)果，被測量的是非彈性的散射輻射。拉曼光譜與紅外吸收光譜相似，是用散射強(qiáng)度對拉曼位移作圖，拉曼位移(以cm-1為單位)為激發(fā)光的波數(shù)與散射輻射的波數(shù)之差。由于功能團(tuán)或化學(xué)鍵的拉曼位移與它們在紅外光譜中吸收波數(shù)相一致，所以譜圖的解析也與紅外吸收光譜相同。然而，通常在拉曼光譜中出現(xiàn)的強(qiáng)譜帶在紅外光譜中卻成為弱譜帶，甚至不出現(xiàn)，反之亦然，所以，這兩種光譜技術(shù)常互為補(bǔ)充［3］。有文獻(xiàn)報(bào)道，利用拉曼光譜和紅外光譜同時(shí)測定來驗(yàn)證恩諾沙星固體分散體［4］。

2 拉曼光譜儀

拉曼光譜儀使用簡單，分析速度快，性能可靠，與其他分析技術(shù)聯(lián)用比其他光譜聯(lián)用技術(shù)從某種意義上說更加簡便。根據(jù)獲得光譜的方式，拉曼光譜儀可分為FT拉曼光譜儀和色散型拉曼光譜儀，所有的現(xiàn)代拉曼光譜儀均包括激光光源、樣品裝置、濾光系統(tǒng)、光波處理系統(tǒng)(單色器或干涉儀)和檢測器等［3］。

從形式上分，目前使用較多的為便攜式拉曼光譜儀和顯微拉曼光譜儀。便攜式拉曼光譜儀體積小，攜帶方便，但靈敏度不夠高，可用于較高濃度的藥物測量。顯微拉曼光譜儀價(jià)格較貴，靈敏度高。在檢測方式上，便攜式拉曼光譜可將探頭直接對準(zhǔn)樣品進(jìn)行檢測，顯微拉曼光譜將樣品放在載玻片上，將激光通過物鏡聚集到樣品測試點(diǎn)上進(jìn)行檢測，兩者樣品皆不需進(jìn)行復(fù)雜的前處理，檢測時(shí)方便快捷。

3 在藥物分析領(lǐng)域的應(yīng)用

拉曼光譜多用于鑒別試驗(yàn)，它具有快速、準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)，在測量時(shí)樣品不需要進(jìn)行前處理或簡單前處理即可，可用于固體、半固體、液體、氣體的測量，甚至可以通過玻璃、藥品的泡罩等對樣品進(jìn)行測量，方便快捷。拉曼光譜譜帶尖銳，特征峰明顯，使用內(nèi)標(biāo)方法還可以進(jìn)行含量測定?？偟膩碚f，拉曼光譜在藥物方面的應(yīng)用還處于探索初期。

3.1 化學(xué)藥品鑒別中的應(yīng)用 拉曼光譜儀具有快速、簡便、準(zhǔn)確率高、無損測量及識別自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)，有望成為藥品日常監(jiān)督中一種有效的鑒別手段。劉朝霞［5］等測定磺胺類藥物的拉曼光譜，通過圖譜比對進(jìn)行識別，可準(zhǔn)確識別制劑中主成分。張啟明［6］等收集解熱鎮(zhèn)痛類藥品26種，其中符合測定要求的有22種，18種成功識別出主成分，識別率為82%;未識別出主成分的藥品占18%。造成無法識別出主成分的情況，一方面取決于制劑本身，如顏色、主成分含量及輔料等;另一方面是受儀器性能及識別軟件的制約，需要在儀器分辨率、減少熒光干擾及識別算法上作一些改進(jìn)。

范賢松等［7］隔著藥片泡罩鑒定多潘立酮片的真?zhèn)危矞y試了14個(gè)樣品，迅速地區(qū)分了5個(gè)批號的多潘立酮片真藥和9個(gè)批號的多潘立酮片假藥，準(zhǔn)確率 100%。頭孢菌素類藥品［8］、降糖類藥物［9］、甲硝唑［10］和萬艾可［11］等藥物的定性分析的研究亦有報(bào)道。

3.2 中藥鑒別中的應(yīng)用 當(dāng)采集藥物的相同部位時(shí)，由于一般同一類藥用植物它們的紅外光譜整體峰形上較為相似，至少同科植物更因代謝途徑相似，其主體化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)相似，便體現(xiàn)出該科的整體特征。五加科和桔梗科皆富含皂甙，五加科的C-O伸縮振動(dòng)在1 021 cm-1，而桔?？莆挥? 031 cm-1以上。譜圖間相關(guān)系數(shù)較好的往往具有科屬關(guān)系，因此可以此作為判斷的指標(biāo)［12］。類似地采用拉曼光譜法也可以辨別23種常用的植物生藥材，包括根、根莖類17種，種子類1種，皮類2種，果實(shí)類1種，藻菌地衣類2種［13］。

陳偉煒等［14］對白術(shù)煎劑進(jìn)行了表面增強(qiáng)拉曼光譜的研究，采用銀溶膠與白術(shù)煎劑相結(jié)合，極大地增強(qiáng)了白術(shù)煎劑的拉曼信號。與普通的白術(shù)煎劑拉曼光譜相比，拉曼散射光譜信號明顯增強(qiáng)，尤其在396、548、617、730、955、1 327 cm-1出現(xiàn)了6 個(gè)明顯的拉曼信號。表面增強(qiáng)拉曼光譜有望為白術(shù)煎劑的檢測提供一種直接、快速、準(zhǔn)確的新方法。

曲曉波等［15］采用拉曼光譜對人參皂苷Rg3兩種異構(gòu)體20-(R)-Rg3和20-(S)-Rg3進(jìn)行了測量和分析。從拉曼光譜圖中可以得知，1674、772、640 cm-1等拉曼振動(dòng)峰在人參皂苷20-(R)-Rg3和20-(S)-Rg3中有明顯的差異。該研究說明，應(yīng)用拉曼光譜技術(shù)可以快速、簡便地鑒別出人參皂苷Rg3的異構(gòu)體。張進(jìn)治等［16］采用薄層色譜(TLC)與傅里葉變換表面增強(qiáng)拉曼散射(FTSERS)聯(lián)用對吳茱萸中的6種生物堿進(jìn)行分析，采用TLC分離出吳茱萸中的6種生物堿，因各生物堿的結(jié)構(gòu)不同，它們的TLC-FT-SERS譜存在明顯差異，可以明顯地觀察到各自的特征峰，從而一一鑒別出來。

林文碩等［17］構(gòu)建了近紅外拉曼光譜探測系統(tǒng)，測試獲得了山藥的拉曼光譜及拉曼一階導(dǎo)數(shù)譜。山藥拉曼光譜中出現(xiàn)了477、863、936 cm-1等較強(qiáng)的特征峰，主要?dú)w屬為蛋白質(zhì)、氨基酸、淀粉、多糖等物質(zhì)，與已知山藥生化成分基本相符。山藥拉曼一階導(dǎo)數(shù)譜變化較為明顯，可以更為清晰地表現(xiàn)山藥拉曼光譜，可以作為山藥拉曼光譜分析的補(bǔ)充方法。林文碩還測試分析了赤芍、地榆等中藥的拉曼光譜以及上述中藥的拉曼一階導(dǎo)數(shù)譜。通過各單味中藥拉曼光譜分析，確認(rèn)其歸屬與已有的相應(yīng)化學(xué)成分基本相符。研究表明，與已有的中藥鑒定方法相比，激光拉曼光譜技術(shù)可為中藥質(zhì)量監(jiān)控提供更準(zhǔn)確、直接、有效的方法。

周殿鳳［18］認(rèn)為，中藥注射劑中的水溶液相對拉曼光譜幾乎是透明的，是理想的中藥注射劑成分檢測工具。雖然不一定能根據(jù)圖譜的特征譜帶直接分析出中藥注射劑的各種成分，但可以根據(jù)圖譜辨別出是某一種中藥注射劑。圖譜特征峰的相對強(qiáng)度和波數(shù)位置造成的細(xì)微差異，形成該中藥注射劑的系列光譜，分析其中的變化規(guī)律，就可以達(dá)到分類鑒別的目的。他采用拉曼光譜檢測了中藥燈盞花素注射劑和紅花注射液，均發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)特征峰，結(jié)果表明拉曼光譜在中藥注射劑中的應(yīng)用是可行的。

3.3 制劑及過程分析中的應(yīng)用 利用拉曼光譜測定完整片劑的抗壓強(qiáng)度具有非侵襲性、快速的特點(diǎn)。Virtanen等［19］測定了各完整片劑的拉曼光譜，同時(shí)使用硬度測試儀對各個(gè)片劑抗壓強(qiáng)度值進(jìn)行測定，以偏最小二乘回歸模型建立了抗壓強(qiáng)度與拉曼光譜的相關(guān)性。曹玲等［20］對常用羧酸類及其衍生物藥用輔料拉曼光譜峰進(jìn)行指認(rèn)，分析比較了結(jié)構(gòu)和光譜差異之間的關(guān)系，并與紅外光譜相互補(bǔ)充佐證，建立了快速、簡便、專屬性強(qiáng)的鑒別方法。

拉曼光譜固有的高化學(xué)特異性和非破壞性，使其作為一個(gè)過程分析技術(shù)(PAT)工具在生產(chǎn)線應(yīng)用上有著重大前景［21-24］，但目前國內(nèi)尚無研究報(bào)道。

3.4 晶型研究中的應(yīng)用 Heinz等［25］通過拉曼定量分析三種不同固態(tài)形式(α、γ和無定形)吲哚美辛的混合物。多變量模型(用偏最小二乘回歸構(gòu)建定量模型)相結(jié)合的光譜技術(shù)非常適合快速量化結(jié)晶和無定形吲哚美辛混合物。對一些熒光檢測受到限制的，拉曼光譜仍可用于定量分析粉末混合物。Kachrimanis等［26］通過 FT-拉曼光譜和偏最小二乘回歸定量分析對乙酰氨基酚多晶型粉末的混合物，在FT-拉曼光譜和PLS-regression基礎(chǔ)上，一種簡單快速的用于定量分析單斜晶系和正交晶系乙酰氨基酚的方法得到發(fā)展。三種不同的預(yù)處理算法，即正交信號校正(OSC)、標(biāo)準(zhǔn)正常變量轉(zhuǎn)換(SNV)和多元散射校正(MSC)，分別適用于消除樣品制備和樣品不均勻性造成的影響。此外，還有鹽酸林可霉素、法莫替?。?7］和磺胺噻唑多晶型［28］的研究。

3.5 定量分析中的應(yīng)用 王瑋等［29］分別以拉曼峰的相對峰強(qiáng)和峰面積比值作為參量，以不同采收時(shí)期和不同產(chǎn)地的連翹葉為對象，采用內(nèi)標(biāo)(甲醇)法進(jìn)行連翹苷的含量測定。無論以相對峰強(qiáng)，還是以峰面積比值作為參量，都可以用于拉曼光譜定量分析，2種參量的測定結(jié)果基本一致。拉曼光譜用于連翹苷的定量分析具有操作簡便、迅速等優(yōu)點(diǎn)，可以用于中草藥的含量測定。

吳捷等［30-32］利用SERS表面增強(qiáng)拉曼光譜技術(shù)對維生素M、維生素C和維生素B1在銀膠顆粒表面吸附行為進(jìn)行了研究，為維生素進(jìn)行痕量檢測提供重要的參考信息。

Koleva等［33］建立了拉曼光譜測定固體二元混合物中頭孢菌素類藥物(頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢來星和頭孢孟多酯鈉)含量的方法，并且用HPLCMS/MS對結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，已成功地應(yīng)用于10種市售產(chǎn)品片劑的測定。Mazurek等［34］建立了FT-拉曼光譜定量測定片劑和膠囊劑中雙氯芬酸鈉含量的方法，方法快速、簡便，有望替代藥典收載的測定固體劑型中雙氯芬酸鈉含量的方法。Mazurek等［35］利用拉曼光譜定量分析片劑中阿托伐他汀鈣的含量。

4 拉曼光譜在獸藥打假中的應(yīng)用前景

拉曼光譜是一門新興的檢測技術(shù)，從其在藥物分析領(lǐng)域的應(yīng)用可以看出，目前關(guān)于它在藥物方面的檢測研究還不多，主要用于定性檢測研究，定量檢測研究較少。在獸藥上幾乎沒有研究［4，36］，在獸藥執(zhí)法現(xiàn)場，可以利用其定性檢測，對樣品進(jìn)行篩查。

使用拉曼光譜檢測樣品，在原料藥的檢測上，根據(jù)圖譜可以直接判斷出該物質(zhì)是何種物質(zhì)，可直接用于原料藥的鑒別或原料中間體的控制等。在制劑的檢測上，可以根據(jù)特征峰進(jìn)行藥品的篩選，如果該制劑沒有該樣品的特征峰，即為可疑樣品，再按法定方法進(jìn)行確認(rèn)。

拉曼光譜用于獸藥真?zhèn)蔚暮Y選，具有以下特性:

一是先進(jìn)性。目前獸藥上尚無簡單的快速篩選方法，執(zhí)法人員在獸藥檢查現(xiàn)場，只能憑標(biāo)簽、說明書、批準(zhǔn)文號、外觀等進(jìn)行主觀判斷。如果使用拉曼光譜，可以利用科學(xué)的檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行初篩，減少主觀判斷的誤差。

二是可行性。拉曼光譜儀體積小，尤其是便攜式拉曼光譜儀，便于攜帶，可用于現(xiàn)場使用，檢測時(shí)操作簡單，樣品需要量小，且無需進(jìn)行前處理即可直接檢測，檢測時(shí)間一般是幾秒到幾十秒，檢測速度快，可現(xiàn)場出結(jié)果。而其他一些藥品的鑒別方法，如化學(xué)鑒別、薄層鑒別、儀器鑒別等，不僅需要固定的檢測場所，樣品需要前處理，檢測時(shí)間也較長，不具有現(xiàn)場篩選的可能性。

三是實(shí)用性。使用拉曼光譜檢測時(shí)，可透過玻璃、鋁塑或藥品的泡罩進(jìn)行測量，對樣品無破壞性，操作簡單，檢測人員稍加培訓(xùn)即可操作。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，檢測時(shí)識別準(zhǔn)確率高，無被測樣品的特征峰時(shí)，即可作為懷疑對象進(jìn)行進(jìn)一步的檢測。對于目前市場上很多企業(yè)隨意改變處方、任意添加其他藥物的行為，一直沒有實(shí)用的檢測方法。如果建立了制劑的圖譜庫，通過拉曼光譜圖譜，可以清楚地看出哪些企業(yè)改變了處方，哪些企業(yè)添加了其他的藥物成分。

目前將拉曼光譜用于獸藥打假還有很多工作要做。首先，拉曼光譜是一門新興的檢測技術(shù)，對它的研究還不夠，在獸藥上的研究幾乎為零。拉曼光譜檢測時(shí)需要標(biāo)準(zhǔn)圖譜作為對照，如果將所有藥物及其制劑都制作拉曼圖譜，無疑將是一個(gè)巨大的工程，目前可以循序漸進(jìn)，從常用獸藥開始，逐步完善拉曼光譜圖譜庫;其次，目前拉曼光譜儀價(jià)格還較貴，隨著研究的深入、使用的推廣，儀器的價(jià)格必將逐步下降。

總的來說，拉曼光譜的應(yīng)用前景是光明的。由于目前對拉曼光譜的研究較少，拉曼光譜走向全面應(yīng)用還需假以時(shí)日，相信隨著研究的深入以及檢測技術(shù)的發(fā)展，拉曼光譜在未來獸藥的打假過程中必將發(fā)揮重要的作用。

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