阿米三嗪-蘿巴新治療認知障礙的系統回顧

宋麗艷

(太倉市第一人民醫院神經科 江蘇太倉 215400)

在AD、VD、VCI及缺血性卒中恢復期均有認知障礙的臨床表現,阿米三嗪-蘿巴新由于能興奮呼吸中樞,增加血氧濃度,改善腦細胞供氧狀況并增加腦組織局部血流和氧代,因而用于改善認知障礙的治療,但2005年由于安全性原因,在法國撤市,故需要對此藥的療效及副作用重新評價。本文Coehrane系統評價的方法,對國內外文獻報道的符合納入標準的隨機對照研究文獻進行質量評價和Meta分析,以評價阿米三嗪-蘿巴新治療認知障礙的臨床療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 納入標準

(1)研究類型:隨機對照試驗,無論是否采用盲法。

(2)觀察對象:AD、VD、VCI及缺血性卒中恢復期中有認知障礙表現的患者。AD、VD、VCI及缺血性卒中診斷依據相關公認、權威的相關診斷標準或指南,其診斷標準參照DSM Ⅲ-R、NINCDSADRDA、NINCDS-AIREN或ICD-10等。對于有認知障礙表現采用簡易智能評定量表(MMSE)、長谷川癡呆量表(HDS)測量。

(3)干預措施:治療組應用阿米三嗪-蘿巴新,對照組應用與安慰劑或其他藥物治療(包括中醫療法)或者空白對照,研究期間禁止使用其他任何改善腦功能的藥物,藥物劑量不做限定。

(4)結果測量指標:總體療效比較、簡易智能評定量表(MMSE)、長谷川癡呆量表(HDS),社會活動能力調查表(FAQ)。

(5)排除標準:①與其他藥物聯合治療;②未設對照組的文獻;③原始文獻試驗設計不嚴謹(如樣本資料交待不清或不全、未進行組間均衡性比較、未提供分析所需數據,如例數、均數、標準差等);④重復發表的文獻。

1.2 檢索策略

以“almitrine raubasine”或“阿米三嗪-蘿巴新”為關鍵詞,計算機檢索Cochrane圖書館(2009年第2期)、Cochrane協作網癡呆和認知改善組試驗數據庫(2009年6月)、MEDLINE (1966年至2009年)、EMBASE(1974年至2009年)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM,1978年至2009年)等數據庫,此外還使用“Duxil”或“都可喜”為關鍵詞進行檢索。檢索語言限于英語和中文。

1.3 資料提取和質量評價

2名評價者用統一表格按納入和排除標準,獨立檢索與提取資料。至少由2名評價員分別評價所有納入試驗的質量,并檢測評價者之間的一致性。如存在分歧則征求第三方的意見或請教專家裁定。研究的方法學質量參照Jadad[1]標準執行:(1)是否采用隨機,方法是否正確;(2)是否做到分配隱藏,方法是否正確(①描述充分且正確;②未做描述;③隱藏不恰當;④未作隱藏);(3)是否使用盲法(受試者以及結果評價者);(4)有無失訪或退出,如有失訪或退出時是否采用意向性ITT分析,失訪者的數量;(5)基線的可比性。記分1～5分,1～2分為低質量研究,3～5分為高質量研究。如有缺少或可疑的數據通過與作者聯系取得或確認。

1.4 統計學處理

納入研究有足夠相似性時,采用Cochrane協作網提供的RevMan4.2.10進行統計分析,否則采用描述性分析。計數資料采用比值比OR作為療效分析統計量,對度量衡單位相同的計量資料采用加權均數差WMD,對度量衡單位不同的計量資料采用標化均數差SMD,二者都給出95%CI。將具有臨床同質性和方法學同質性的研究在一個亞組內合并分析;用卡方檢驗進行亞組內各試驗結果間的異質性檢驗(檢驗水準為P≥0.10,I2＜50%),當試驗結果無異質性時,使用固定效應模型;反之,則采用隨機效應模型進行合并分析。潛在的發表偏倚用漏斗圖分析。

2 結果

2.1 研究的一般情況

(1)文獻資料:最初檢索出臨床對照文獻14篇,發表時間2002年到2008年。通過閱讀題目和摘要,排除4篇與本研究的目的不同的文獻,其余經閱讀全文,排除1篇重復文獻、1篇使用改善腦功能的藥物文獻、1篇資料不完整、2篇研究為非隨機或半隨機對照試驗的文獻,最后納入5篇[2～6]文獻進行系統評價。

(2)研究設計:所有納入的5個研究均為隨機對照試驗。2個研究的試驗期為3個月,1個研究的試驗期為60d,另2個研究為10周。共納入觀察對象491人,其中191例為缺血性卒中恢復期患者(2個研究[2～3]),300例為VD患者(3個研究[4～6])。1個研究選用安慰劑為對照,1個研究選用空白對照,其余研究選用中醫療法為對照。

(3)結果測量指標:4個研究報告了MMSE前后評分,3個研究報告了HDS前后評分,2個研究報告了FAQ在治療前后評分。3個VD研究均報告了2組治療前后總體療效的對比。

2.2 納入研究的方法學質量

各納入研究的質量不等。(1)隨機方法:所有研究都提到了隨機,其中有3個交代了具體的隨機方法;(2)所有納入研究均未提到分配隱藏;(3)盲法:有2篇文章提到了盲法,并交待了盲法的實施方法;(4)失訪、退出和ITT分析:1個研究有失訪或退出,并采用了ITT分析;(5)基線的相似性:3個研究進行了基線狀況的比較,均報告2組基線差異無統計學意義具有可比性。

2.3 臨床療效分析

(1)總體療效分析。3個VD研究[4～6](無異質性,P=0.66)比較了治療組與中醫療法組的總體療效,匯總OR 0.81(95%Cl 0.48～1.38),差異沒有統計學意義,說明總體療效對比阿米三嗪-蘿巴新與中醫療法效果相近。

(2)HDS評分分析。3個研究[2,5,6](存在異質性,P=0.06)比較了治療組與對照組的HDS評分改變,匯總WMD-0.13(95%Cl-2.00～1.74),差異沒有統計學意義,說明HDS評分比較阿米三嗪-蘿巴新與對照組效果相近。1個缺血性卒中恢復期研究[2]比較了治療組與安慰劑組的HDS評分改變,WMD-2.20(95%Cl-0.17～4.57),差異沒有統計學意義,說明HDS評分比較阿米三嗪-蘿巴新與安慰劑效果相近。2個VD研究[5～6](無異質性,P=1)比較了治療組與中醫療法組的HDS評分改變,匯總WMD-1.04(95%Cl-2.20～0.12),差異沒有統計學意義,說明HDS評分比較阿米三嗪-蘿巴新與中醫療法效果相近。3個研究(無異質性,P=0.65)比較了治療組用藥前后的HDS評分改變,匯總WMD-3.62(95%Cl-4.79～-2.45),差異有統計學意義,說明阿米三嗪-蘿巴新在治療后HDS評分有明顯改善。

(3)MMSE評分分析。4個研究[3～6](存在異質性,P＜0.01)比較了治療組與對照組的MMSE評分改變,匯總WMD-0.27(95%Cl-2.21～2.75),差異沒有統計學意義,說明MMSE評分比較阿米三嗪-蘿巴新與對照組效果相近。1個缺血性卒中恢復期研究[3]比較了治療組與空白對照組的MMSE評分改變,WMD-3.00(95%Cl-2.04～3.96),差異有統計學意義,說明MMSE評分比較阿米三嗪-蘿巴新比空白對照組效果好。3個VD研究[4～6](無異質性,P=0.96)比較了治療組與中醫療法組的MMSE評分改變,匯總WMD-0.84(95%Cl-2.04～0.36),差異沒有統計學意義,說明MMSE評分比較阿米三嗪-蘿巴新與中醫療法效果相近。4個研究(存在異質性,P＜0.01)比較了治療組用藥前后的MMSE評分改變,匯總WMD -3.33(95%Cl-5.83～-0.84),差異有統計學意義,說明阿米三嗪-蘿巴新在治療后MMSE評分有明顯改善。

(4)FAQ評分分析。2個VD研究[5～6](無異質性,P=1)比較了治療組與對照組的FAQ評分改變,匯總WMD-1.03(95%Cl-0.39～2.45),差異沒有統計學意義,說明FAQ評分比較阿米三嗪-蘿巴新與對照組效果相近。2個研究(存在異質性,P=0.91)比較了治療組用藥前后的FAQ評分改變,匯總WMD-2.22(95%Cl-1.39～3.06),差異有統計學意義,說明阿米三嗪-蘿巴新在治療后FAQ評分有明顯改善。

2.4 安全性評價

2個研究[2～3]中報道了藥物不良反應,其中1個研究[2]報道2組差異無統計學意義。報道的不良反應主要有失眠、丙氨酸轉氨酶升高、體重減輕。這些不良反應不嚴重,未影響治療停藥。

3 討論

3.1 研究質量小結

本系統評價納入的5個研究均為隨機對照研究,質量較高,代表性好。所有研究均有明確納入標準,對認知障礙的測量具有統一的量表,如HDS評分、MMSE評分、FAQ評分,雖然納入了缺血性卒中恢復期和血管性癡呆2種疾病的研究,但發表性偏倚分析顯示5篇文獻的倒漏斗圖基本對稱,可做系統評價。

3.2 療效分析

本系統評價結果顯示:阿米三嗪-蘿巴新與安慰劑或者中醫療法在總體療效、HDS評分、MMSE評分、FAQ評分在治療后比較差異沒有統計學意義,但是與治療前HDS評分、MMSE評分、FAQ評分比較均有明顯改善。阿米三嗪-蘿巴新對相關疾病的認知障礙改善是有效的。結論與其他報道相符[7]。

3.3 安全性

阿米三嗪-蘿巴新在臨床應用可有少數不良反應,但不影響繼續治療。

3.4 局限性

(1)由于所納入研究均未提到使用分配隱藏,部分研究未詳細說明隨機方法和盲法,因此存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量性偏倚的可能性。(2)對照組不同治療措施納入研究少,相同治療方案所納入研究的數量少。(3)由于所有研究均未報道治療前后患者生存質量、治療后隨訪情況及病死率,因此無法判斷阿米三嗪-蘿巴新的長期療效及對認知障礙患者的生存質量、病死率的影響。

3.5 對未來研究啟示

在AD、VD、VCI及缺血性卒中恢復期均有認知障礙,阿米三嗪-蘿巴新對相關疾病的認知障礙改善是有效的。本研究納入文獻雖然采用了隨機對照的設計方案,但其中采用雙盲法評定療效的不多,而且所納入研究數量較少,各研究的干預措施不一。今后的隨機對照試驗應為大樣本量、采用正確的隨機方法、分配隱藏、雙盲的研究設計。應根據相關疾病的特點,制定合理的觀察期限,并注重生存質量和結局指標的觀察和分析。故阿米三嗪-蘿巴新治療認知障礙的療效有待今后更多的設計嚴格高質量研究予以進一步證實。注:潛在的利益沖突:無。

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