心房顫動的機制及預防

鄧貴智 胡建新（審校）

（南昌大學第二附屬醫(yī)院心內科，江西南昌330006）

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，全世界約3%～5%的人群發(fā)生房顫。普通人群發(fā)病率為0.7%～1.0%，65歲以上人群發(fā)病率約5%，80歲以上老年人發(fā)病率高達8%～9%。冠狀動脈旁路移植手術后患者并發(fā)房顫的概率約為30%[1]，瓣膜術后并發(fā)房顫高達60%[2]，隨著手術數(shù)量的增加，這一特定條件下房顫患者的數(shù)量也將繼續(xù)增加。房顫可以并發(fā)心功能不全、腦栓塞、周圍血管栓塞，房顫患者死亡危險比正常人高出2倍。因此，對房顫的預防顯得尤為重要，本文就房顫的發(fā)生機制及預防作一綜述。

1 機制

房顫的發(fā)病機制至今尚未明確，迄今研究表明主要包括心房的結構重構和電重構。心房的結構重構主要表現(xiàn)為心房肌細胞超微結構的改變和心肌間質纖維化、膠原纖維重新分布，進而產生心肌電活動傳導異常，使激動傳導速度減慢、路徑復雜，從而有利于房顫的發(fā)生及維持。鈣超載是心房結構重構的主要機制之一，肌漿網內鈣離子流增加導致細胞內致心律失常的鈣離子釋放，使心房收縮功能減退。Blatter等[3]研究表明，在房顫患者中，調節(jié)細胞內鈣離子釋放的RyR2和IP3R都有明顯升高。心房電重構主要包括心房有效不應期及動作電位時程的縮短、不應期離散度增加，使沖動傳導波長縮短，折返形成，進而使房顫得以發(fā)生和維持。細胞跨膜離子流的改變是心房電重構的基礎，L型鈣離子通道是最重要的跨膜內向離子流，和鉀離子通道一起構成動作電位平臺期，維持2相內向電流和外向電流的動態(tài)平衡。臨床研究顯示房顫患者心房肌細胞L型鈣離子通道活性降低，心房有效不應期及動作電位時程縮短[4]。

近年來多項研究表明房顫與炎癥有關。C反應蛋白是一種重要的炎癥標志物，Bruins等[5]最早開始研究炎癥與房顫的相關性，并提示炎癥與房顫存在某種關系。Tveit等[6]研究發(fā)現(xiàn)C-反應蛋白與房顫的發(fā)生有密切關系。Pepys等[7]的研究推測，C-反應蛋白可能直接通過激活血清補體而影響心房結構。除血清CRP外，其他炎癥介質如IL-6、TNF-α也與房顫有關。Boos等[8]研究表明房顫患者的血清IL-6、TNF-α水平高于竇性心律者。炎癥在房顫的發(fā)生及維持中起著非常重要的作用，研究炎癥與房顫的關系對于探討房顫的預防及治療有著非常重要的意義。

預防房顫主要針對房顫發(fā)生及維持的相關機制，從而抑制心房重構，以達到預防房顫的作用。常用的藥物有Ⅲ類抗心律失常藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、他汀類藥物等。

2 Ⅲ類抗心律失常藥

房顫的預防，在Ⅲ類抗心律失常藥中，胺碘酮是臨床上應用較多的一種，并有明顯的效果。Roy等[9]的一項研究顯示胺碘酮在房顫的預防中優(yōu)于其他抗心律失常藥。403例患者分為胺碘酮組、索他洛爾組、普羅帕酮組，經隨訪一年半后，發(fā)現(xiàn)胺碘酮組房顫復發(fā)率為31%，索他洛爾組、普羅帕酮組復發(fā)率達63%，胺碘酮的有效率達69%。胺碘酮作為Ⅲ類抗心律失常藥，同時具有與Ⅰa類、Ⅱ類、Ⅳ類抗心律失常藥相似的作用。它可以阻斷鈉離子通道，減慢心臟動作電位最大超射速度，降低心室及心房肌的傳導速度；具有阻斷延遲整流鉀通道，延長心房、心室的動作電位及有效不應期，增加ERP/APD的比值[10]；可以阻斷鈣離子通道，抑制L型鈣離子通道，減少鈣離子內流，降低細胞內鈣負荷；同時可以非特異性地阻斷α、β受體的作用。伊布利特作為Ⅲ類抗心律失常藥，其作用機制是抑制復極時鉀離子外向電流，促進平臺期緩慢的鈉離子內流及平臺期鈣離子內流，延長心肌動作電位時程和有效不應期。Gowda等[11]研究顯示伊布利特對老年患者房顫的轉復成功率為59%。新的Ⅲ類抗心律失常藥多非利特，能選擇性阻斷延遲整合鉀電流的作用，增加心房和心室的有效不應期以及延長復極時間。DIAMOND研究顯示，325例持續(xù)性房顫患者中，口服多非利特維持竇性心律1年的有效率為58%。

3 腎素-血管緊張素轉換酶抑制劑

有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫患者心耳部血管緊張素轉換酶活性與竇性心律患者相比高出3～4倍，其增高可刺激心臟成纖維細胞增殖，導致心房的結構重構。腎素-血管緊張素轉換酶抑制劑能夠預防心房纖維化，減慢心房傳導速度。Mathew等[12]的臨床研究發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋術后患者在術前及術后服用ACEI使房顫發(fā)生率降低了38%。

4 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

在房顫患者中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)明顯激活，血管緊張素Ⅱ在心房的水平明顯升高。血管緊張素Ⅱ水平升高可使細胞內鈣離子釋放增多，從而加重細胞內鈣負荷，構成心房肌電重構；血管緊張素Ⅱ可刺激心臟成纖維細胞的膠原合成，使心房肌發(fā)生纖維化從而使心房發(fā)生結構重構。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑阻滯腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制心臟電重構和結構重構，預防房顫的發(fā)生。Wachtell等[13]以9193例合并左室肥厚的高血壓患者為研究對象，分別服用氯沙坦和阿替洛爾，隨訪4.8年后，發(fā)現(xiàn)氯沙坦組的房顫發(fā)生率與阿替洛爾組相比降低了33%。

5 醛固酮拮抗劑

研究表明醛固酮有促進心臟成纖維細胞分裂增殖，促進Ⅰ、Ⅲ型膠原合成的作用。Milliez等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性醛固酮增多癥患者中，發(fā)生房顫的概率增加了12倍，證據(jù)顯示醛固酮可能與房顫的發(fā)生及維持有密切聯(lián)系。有研究提示醛固酮拮抗劑可明顯減弱或逆轉心房纖維化。

6 他汀類藥物

眾多研究顯示，在房顫患者中，炎癥因子水平hs-CRP、IL-6等都有升高。近年來發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有抗炎、抗心律失常作用。Kumagai等[15]研究顯示阿托伐他汀可顯著降低狗無菌性心包炎模型中CRP水平，延長心房有效不應期，縮短心房傳導時間，顯著縮短房顫持續(xù)時間。Adam等[16]研究顯示他汀類藥物可以激活氧化氫酶，減少活性氧簇生成，有抗氧化的效果，從而抑制氧化應激導致的細胞凋亡、間質纖維化，抑制心房的結構重構，達到預防房顫的作用。

7 多不飽和脂肪酸

Lauren等[17]的研究顯示，在右房與右室同時起搏（2周）的犬中，n-3多不飽和脂肪酸治療組與安慰劑治療組比較，其房顫誘發(fā)率低，房顫持續(xù)時間短。n-3多不飽和脂肪酸具有抗炎抗氧化作用，抑制心房組織結構重構。但關于n-3與房顫關系的研究結論并不一致，Brouwer等[18]的研究顯示，108例持續(xù)性房顫患者復律前服用多不飽和脂肪酸4周，1年隨訪期間發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)生率并無影響。因此需要大規(guī)模的隨機對照試驗來驗證多不飽和脂肪酸是否真正對房顫有作用。

8 中藥類抗心律失常藥

黃連素作為傳統(tǒng)的抗炎藥，近年來發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常作用。動物實驗顯示，黃連素可以阻斷延遲整流鉀通道，延長心房、心室的動作電位及有效不應期，且對心房、心室相對不應期無影響。延長心肌動作電位及有效不應期，增加ERP/APD的比值，從而使折返不易形成和打斷折返，進而產生抗心律失常作用[19]。黃連素可能對鈣離子通道有激發(fā)及抑制的雙重作用，從而減少細胞內鈣超載，且黃連素作為傳統(tǒng)的抗菌藥，對C反應蛋白有一定的抑制作用，可能對房顫有預防及治療作用。定心膠囊能減輕心肌細胞內鈣超載，糾正心房電重構和結構重構，達到預防和治療房顫的目的。張瑞玉等[20]研究顯示，在大鼠房顫模型中，定心膠囊組與維拉帕米組比較，能明顯升高大鼠心肌組織中Ca2+-ATP酶，對心肌組織超微結構改善明顯。穩(wěn)心顆粒中含有甘松，甘松對心室肌鈉離子和L型鈣離子通道具有抑制作用，對延遲整流鉀離子通道和瞬時外向鉀電流阻滯作用，可延長心肌動作電位和有效不應期，從而達到預防房顫的作用。田彥彩[21]研究顯示，在穩(wěn)心顆粒治療組的23例房顫患者中，總有效率為65.2%。

總之，房顫的預防對于老年人及心臟手術患者有巨大的益處，對于房顫射頻消融后及藥物轉復后的患者尤為重要。當前對房顫的預防不甚理想，多種藥物及方法如心臟快速起搏等的聯(lián)合應用或許能有更好的效果。新的藥物及技術還有待于進一步的研究及探討。

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