潰瘍性結腸炎現代醫學研究進展*

陳文華 黃國棟 方承康

（南昌大學第一附屬醫院，江西南昌330006）

潰瘍性結腸炎（UC）是一種直腸和結腸慢性非特異性炎癥性疾病，病因尚不十分清楚，臨床表現為腹瀉、黏液膿血便、腹痛等。病情輕重不等，多呈反復發作的慢性病程。本病治療難度大，與結腸癌的發病有一定關系。目前UC的治療主要以中西醫結合為主，手段多樣，內治外治相結合。現代醫學以氨基水楊酸、類固醇激素、免疫抑制劑三大類藥物治療為主，重視新技術的開發研究，出現了新技術如生物靶向治療、干細胞移植等。

1 藥物治療

1.1 氨基水楊酸、類固醇激素、免疫抑制劑

傳統治療以氨基水楊酸、類固醇激素、免疫抑制劑三大類藥物為主。其中水楊酸類藥物中5-氨基水楊酸（5-ASA）副作用小，逐漸取代水楊酸偶氮磺胺吡啶（SASP）成為治療輕中度UC的首選；免疫抑制劑主要用于前二者治療無效的重癥病例，可緩解病情，但易發生嚴重不良反應，使用時需掌握劑量。

我國國產5-氨基水楊酸腸溶片治療研究協作組采用5-ASA腸溶片治療UC65例與SASP組64例對照，結果兩組總有效率相仿，分別為70.05%、67.79%；5-ASA腸溶片的完全緩解率較SASP高，分別為29.51%、13.31%；不良反應發生率較低，分別為11.48%、23.33%[1]。河南省巴柳氮鈉臨床協作組總結巴柳氮鈉治療78例活動性UC結果表明，與SASP對比巴柳氮鈉能更迅速緩解臨床癥狀，改善內鏡下黏膜炎癥表現及降低黏膜組織炎癥分級，且患者依從性好[2]。張智峰等[3]等薈萃分析1119例UC患者的治療，發現巴柳氮、美沙拉嗪和柳氮磺吡啶均能有效的治療活動性UC，而巴柳氮和美沙拉嗪副作用發生率較柳氮磺吡啶低；且偶氮5-ASA前藥較5-ASA控釋劑更有效。沈氏等分析123例激素治療的UC病例資料發現有效88例，無效35例，合用水楊酸制劑者占90.2%，對于復發病例激素仍可以作為急性期治療的首選藥物。其療效僅與病變累及的腸段有關，而與初治與否、給藥方式、性別、發病年齡以及實驗室檢查指標無關。影響激素療效的因素可能是劑量不足、減量過快、口服生物利用度下降等[4]。陳氏等將7例激素治療無效的重度UC患者改用環孢菌素A（CsA）治療，結果治療1周、2周后其Southerland評分較入院時、常規治療1周以及常規治療2周均有明顯改善（P＜0.05），臨床癥狀基本消失，隨訪6例6～22個月，最長用藥5個月，5例再復發，1例手術。監測血藥濃度在（200～300）ug/L時治療效果明顯且不良反應小。表明CsA對糖皮質激素治療效果不良的重度UC患者治療有效，小劑量的藥物即能保證療效，并可減少不良反應的發生[5]。

復方甘草酸單銨注射液可阻礙皮質醇與醛固酮的滅活，能顯示皮質激素樣效應，產生如抗炎、抗過敏及保護膜結構等作用。高氏采用復方甘草酸單胺注射液治療潰瘍性結腸炎100例，總有效率94.00%，臨床痊愈66.00%，對照組（SASP組）為65.45%和14.54%，結果有顯著統計學差異[6]。

1.2 微生態制劑

人們發現微生態制劑是傳統藥物的良好輔助，能較好的提高療效、降低復發率，應用也較廣泛。劉氏等采用常規治療加復合乳酸菌膠囊治療UC41例后發現患者血清、腸黏膜中NO含量增高、SOD含量減少，鏡下黏膜征象改善率為88%，明顯高于常規治療組，總有效率83%，與常規治療組58%相比有顯著差異[7]。邢氏等采用雙歧、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯活菌膠囊輔助常規治療（抗生素、激素、水楊酸類等）潰瘍性結腸炎41例，臨床癥狀評分、結腸黏膜炎癥評分均有明顯減輕[8]。伍氏等通過薈萃分析13個試驗使用微生態制劑治療UC患者1146例，發現臨床緩解率微生態制劑不優于氨基水楊酸類，但聯合應用優于單純使用氨基水楊酸類；臨床復發率優于安慰劑，但不優于氨基水楊酸類，聯合治療也不優于單純氨基類制劑；不良反應發生率不優于氨基類制劑，聯合應用也不優于氨基類。表明微生態制劑加氨基類制劑可較好地緩解臨床癥狀，不良反應也較少，但不能很好地預防復發[9]。盧氏等通過薈萃分析1979年1月～2008年3月文獻發現UC緩解期單獨使用益生菌制劑或美沙拉嗪對于維持治療的療效和安全性相近[10]。師氏等采用雙歧三聯活菌制劑聯合低劑量SASP片劑治療輕中度活動性UC患者29例，結果治療后患者Southerland指數和病理組織學分級積分明顯降低，且較單純SASP組降低更明顯，差異有統計學意義[11]。

1.3 前列腺素類和抗凝藥（如低分子肝素、己酮可可堿等）

前列腺素E1通過抗血小板聚集、擴張血管、改善血流等起作用，而己酮可可堿則是通過抑制血小板活化，進而減少血小板之間及血管內皮的粘附與聚集，改善高凝狀態抑制血栓形成，兼抗炎癥介質、抗細胞因子等起作用。

陸氏等將反復發作的活動期輕、中度潰瘍性結腸炎患者18例采用SASP加前列腺素E1治療并與單純SASP組對照，治療組病情緩解率72.2%，對照組為29.4%（P＜0.05）。在疾病活動指數、血沉、C-反應蛋白、血小板計數等方面較對照組均有顯著改善（P＜0.05），且無明顯不良反應[12]。吳氏等發現長期服用SASP和強的松無效的重度活動期難治性UC患者26例，在加用低分子肝素治療后完全緩解8例，有效12例，總有效率76.9%。1年內復發11例，復發率55%，與傳統療法無顯著性差異[13]。王氏等通過實驗發現TNBS誘導的大鼠UC與血栓前狀態有一定關系，己酮可可堿組取得了較好療效，其TXB2、vWF：Ag、ICAM-1等指標均較模型組有明顯下降[14]。

1.4 抑酸抗潰瘍藥和黏膜保護修復藥

H2受體阻滯劑和PPI能抑制胃腸分泌，減少胃腸液對潰瘍面的進一步損傷；生長抑素能抑制胃腸分泌和胰腺內外分泌，抑制胃腸道和膽道蠕動、消化系血流及炎癥介質的產生，同時對免疫系統也有多種調節作用；胃粘膜保護藥瑞巴派特可以保護胃腸黏膜，修復潰瘍面。高氏等發現法莫替丁能有效改善TNBS和醋酸誘發的大鼠UC，肉眼觀察和病理切片組織學評分均有顯著統計學意義[15]。王氏采用奧美拉唑聯合SASP治療潰瘍性結腸炎80例，總有效率90.0%，不良反應率2.5%，與單純SASP組對照有顯著性差異[16]。劉氏等[17]采用生長抑素治療潰瘍性結腸炎大鼠，發現大鼠腸黏膜IL-6、TNF-α表達明顯降低，IL-10表達明顯升高。刁氏等[18]采用瑞巴派特聯合強的松和黃連素治療患者21例，總有效率90.5%（SASP組80.9%），且較對照組血清IL-8水平明顯降低，IL-10明顯升高，有統計學差異。尚有報道用蒙脫石散灌腸結合口服SASP和抑肽酶輔助SASP治療UC均取得滿意療效。

2 治療新技術

近年來治療UC的手段不斷創新，如人們使用生物靶向制劑治療難治性UC取得了較理想的療效，最近又有學者采用干細胞移植治療UC，為UC的治療開辟了新的途徑。

2.1 生物靶向治療

張氏總結目前臨床上常見的生物靶向制劑主要是抗TNF-α和轉錄因子抑制劑，如英夫利昔（infliximab）、CDp571、p75和p55可溶性TNF受體融合蛋白-阿達木單抗（adalimumab）、奧那西普（onercept）及依那西普（etanercept）、有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑CNI-1493、沙利度胺（thahdomide，反應停）等，其中僅英夫利昔被美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于克羅恩病（CD）臨床治療，其他生物制劑對炎癥性腸病（IBD）以及英夫利昔對UC治療尚處于臨床試驗階段。對上述抗TNF抑制劑的臨床應用分析得出其在IBD患者中治療是安全的[19]。而錢氏總結針對TNF進行靶向治療的生物學制劑有3種：英夫利昔、阿達木、聚乙二醇化西他麗珠單抗。抗TNF-a試劑是IBD治療的有效藥物，長期的安全數據將是決定這類藥物在CD與UC治療指南中所占地位的重要因素[20]。沙利度胺治療UC尚處于實驗階段，有報道稱動物實驗中沙利度胺并不能較好地治療惡唑酮誘導的UC結腸炎癥動物模型[21]。Sands BE等用英夫利昔治療8例激素難治性UC患者，兩周后有4例癥狀明顯緩解[22]。李氏等用英夫利昔5mg/kg劑量程序治療難治性UC3例，均有較好應答，其中1例完全緩解，2例有效，隨訪6～12個月未見復發[23]。

還有人采用羅格列酮和NBD多肽等治療UC：梁氏等采用羅格列酮聯合ASA治療輕中度活動期潰瘍性結腸炎21例，發現治療組疾病活動指數明顯下降，完全緩解率為71.4%，部分緩解率為23.8%，組織學分級下降也高于對照組，PPAR-γ表達明顯增加，NF-κB核陽性率明顯降低，且兩者之間有相關性[24]。而楊氏等實驗發現NBD多肽對UC大鼠有較好的治療作用，治療后模型大鼠形態損傷、組織學損傷評分及DAI評分明顯低于對照組，MDA、MPO及NF-κB的表達均下降[25]。

2.2 干細胞移植

干細胞移植實驗要求高，成功率低，且須由國家指定的機構施行，目前這方面的報道并不多，有些報道僅限于動物實驗，但不失為一種新型的治療方法。賴氏等報道1例UC合并急性髓系白血病（AML）病例，患者經改良白消安/環磷酰胺+抗胸腺細胞球蛋白（ATG）方案預處理后，行非血緣關系供者外周造血干細胞移植根治白血病的同時顯著改善了UC癥狀[26]。陳氏等采用自體干細胞移植治療難治性炎癥性腸病10例，其中重型UC患者1例，術后癥狀消失，觀察10個月無復發癥狀，血液檢查指標均正常，但腸鏡復查示無明顯改善[27]。

其他尚有段氏通過實驗采用骨髓間充質干細胞移植治療UC，發現同種異體大鼠骨髓間充質干細胞（MSCs）移植后UC模型大鼠腸道病變明顯好轉，糜爛潰瘍均愈合。其能在UC大鼠模型的腸道中定位，UC大鼠模型的血清TNF-α和IL-10的水平均于炎癥早期明顯升高，移植后有下降，但與對照組之間差異無統計學意義[28]。段氏進行骨髓間充質干細胞移植修復UC大鼠實驗，發現BMSCs移植后可在早期即在結腸中定居，移植組結腸黏膜損傷修復程度明顯優于非移植組，抗炎因子的表達高于未移植組，促炎因子表達低于未移植組[29]。

3 展望

綜上，中外醫學界都希望在潰瘍性結腸炎的治療及機理研究方面有所建樹，但因其致病機制復雜，近期仍難以有所突破。目前治療手段仍以中西醫結合為主，控制炎癥、調節免疫、對癥支持是目前治療的側重點。人們在某些方面如藥物劑型的改進、中藥提取物有效成分的藥理研究、生物制劑的應用、干細胞移植等方面都做了有益的探索，可以想見，在不久的將來我們必定能夠戰而勝之。

[1]國產5-氨基水楊酸腸溶片治療研究協作組.國產5-氨基水楊酸腸溶片治療潰瘍性結腸炎多中心臨床研究[J].中華消化雜志，2004，24（7）：399-402.

[2]河南省巴柳氮鈉臨床協作組.巴柳氮鈉治療活動性潰瘍性結腸炎的療效觀察[J].中華消化雜志，2007，27（5）：295-298.

[3]張智峰，段志軍，趙鋼，等.巴柳氮、美沙拉嗪和柳氮磺吡啶治療活動性潰瘍性結腸炎的薈萃分析[J].世界華人消化雜志，2008，16（30）：3464-3468.

[4]沈冰冰，錢家鳴，呂紅，等.類固醇激素治療潰瘍性結腸炎近期療效因素分析[J].臨床消化病雜志，2008，20（6）：341-342.

[5]陳瑩，譚華，劉文天.環孢菌素A治療重度潰瘍性結腸炎的臨床觀察[J].臨床薈萃，2008，23（1）：19-22.

[6]高潔.復方甘草酸單胺注射液治療潰瘍性結腸炎100例[J].中國藥業，2008，17（17）：50-51.

[7]劉建生，田怡，張曉紅，等.潰瘍性結腸炎時一氧化氮和超氧化物歧化酶變化及益生菌對其影響機制[J].中國醫師進修雜志，2007，30（6）：20-22.

[8]邢軍，李國華，陳江，等.口服雙歧、嗜酸乳桿菌，腸球菌三聯活菌膠囊輔助治療潰瘍性結腸炎[J].中國新藥與臨床雜志，2007，8（7）：527-530.

[9]伍秋蓉，周雋，何繼東，等.微生態制劑治療潰瘍性結腸炎的系統評價[J].中國循證醫學雜志，2008，8（5）：315-321.

[10]盧俊，吳建新.潰瘍性結腸炎緩解期單獨服用益生菌制劑維持治療的評價[J].臨床內科雜志，2009，26（1）：32-35.

[11]師永芳，張宏偉.益生菌在優化潰瘍性結腸炎藥物安全性中的應用與療效分析[J].中國藥物與臨床，2009，9（9）：875-877.

[12]陸達海，董玉坤，姜雪冰，等.前列腺素E1治療潰瘍性結腸炎療效觀察[J].中國綜合臨床，2006，22（5）：406-407.

[13]吳先國，林佐光，張全超.低分子肝素治療難治性潰瘍性結腸炎26例療效觀察[J].現代醫院，2009，9（4）：22-23.

[14]王炳芳，王迎昕，王曉蕾，等.己酮可可堿對大鼠潰瘍性結腸炎治療作用及其機制[J].第四軍醫大學學報，2007，28（13）：1196-1198.

[15]高利忠，陳丁丁，李廣興，等.法莫替丁對實驗性結腸炎的作用研究[J].中草藥，2006，37（增刊）：51-54.

[16]王夢芝.奧美拉唑治療潰瘍性結腸炎80例臨床觀察[J].中國醫藥導報，2009，6（31）：60-61.

[17]劉元山，陳劍群，朱炳喜.生長抑素對潰瘍性結腸炎模型大鼠腸道炎性損傷的治療作用[J].世界華人消化雜志，2009，17（17）：1726-1731.

[18]刁興元，李文英，張強澤.瑞巴派特灌腸治療潰瘍性結腸炎的療效及其機制[J].山東醫藥2009，49（29）：53-54.

[19]張道權，吳正祥.炎癥性腸病的抗腫瘤壞死因子治療安全評價[J].臨床薈萃，2007，22（2）：145-147.

[20]錢家鳴，路新卿.腫瘤壞死因子拮抗劑治療炎癥性腸病[J].中國實用內科雜志，2007，27（18）：1442-1444.

[21]王烜，歐陽欽.沙利度胺對炎癥性腸病療效的實驗研究[J].四川大學學報，2005，36（4）：548-551.

[22]Sands BE，Tremaine WJ，Sandborn WJ，et al.Infliximab in the treatment of steroid-refractouy ulcerative colitis：apilot study[J].Inflamm Bowel Dis，2001，7（2）：83-88.

[23]李世榮，盛劍秋，李恕軍，等.英夫利昔治療炎癥性腸病最佳效果的臨床觀察[J].中華醫學雜志，2009，89（36）：2568-2570.

[24]梁紅亮，歐陽欽.羅格列酮聯合氨基水楊酸治療潰瘍性結腸炎[J].中華內科雜志，2006，45（7）：548-551.

[25]楊劍，崔淑蘭，龍友明，等.NBD多肽治療實驗性潰瘍性結腸炎的實驗研究[J].廣東藥學院學報，2009，25（2）：180-183.

[26]賴悅云，韓偉，盧錫京，等.非血緣關系造血干細胞移植治療潰瘍性結腸炎合并急性髓系白血病一例附文獻復習[J].中華血液學雜志，2006，27（11）：768-769.

[27]陳隆典，歐陽建，張曉琦，等.自體干細胞移植治療難治性炎癥性腸病10例回顧與隨訪[J].中華消化雜志，2008，28（7）：476-479.

[28]段進糧.骨髓間充質干細胞移植治療潰瘍性結腸炎的實驗研究[D].廣州醫學院，2006：45-46.

[29]段征.骨髓間充質干細胞移植修復潰瘍性結腸炎的實驗研究[D].重慶醫科大學，2008：33-36.