中藥藥動學的研究概況

杜永強 韓維維▲ 李姍姍

1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江省臨床檢驗中心，黑龍江 哈爾濱 150008

中藥藥動學一直是藥學工作者關注的熱點問題之一，其研究方法及相關學說已初具規模，但由于中藥及其復方組成的復雜性，目前仍處在探索階段。如何準確地評價中藥單味藥及復方的藥效物質基礎和作用機制還是個難點。本研究綜合國內外大量文獻，對中藥藥動學研究進展進行較全面的闡述。

1 中藥藥動學的研究方法

中藥藥動學是以中醫藥理論為指導，應用動力學原理與數學處理方法，定量的描述中藥有效成分、有效部位、單味中藥及其復方通過各種途徑進入體內的吸收、分布、代謝、排泄過程的量時變化或血藥濃度經時變化動態規律的一門科學。其主要研究方法報道如下。

1.1 血藥濃度法

血藥濃度法是最常用的方法。研究對象為已知明確的化學成分或活性成分的中藥和復方。根據血藥濃度-時間曲線，通過數學模型或者計算機程序模擬，計算藥動學參數。其分析方法包括氣相色譜法（GC）、高效液相色譜法（HPLC）、液相質譜聯用技術等。魏立平等[1]采用氣相色譜法測定石菖蒲揮發油中β-細辛醚給兔灌胃后的血藥濃度，發現β-細辛醚在家兔體內的動力學過程符合二室模型，t1/2β=18.3 min，t1/2β=114.5 min。Song ZH等[2]以肉桂酸為觀察指標，用HPLC測定關于苓桂術甘湯的藥代動力學參數。Xie HT等[3]建立測定實驗犬血漿中人參皂苷Rh2的液質聯用分析方法。

該方法簡便、快速、準確、靈敏度高、重復性好。但是中藥復方是作為一個整體發揮作用，其效應具有多重性，其中的某一成分是不可能完全反映復方整體的藥物動力學特征。此方法對中藥復方動力學研究仍有局限性。

1.2 生物效應法

其研究對象為有效成分不明確、有效成分復雜或缺乏微量定量檢測方法的中藥或方藥，以藥物的生物效應為指標建立時效曲線和量效曲線，經一定的轉換后得到藥時曲線來分析藥物的動力學特征。根據藥物效應指標不同，將生物效應法分為藥理效應法、毒理效應法、微生物指標法。

1.2.1 藥理效應法 70年代Smolen VF等[4]根據藥物的藥理作用與其作用部位的濃度相關這一原理，提出以藥理效應為指標，得到劑量-效應曲線、時間-效應曲線和時間-體存藥量曲線，從而推算出相關的藥動學參數的方法。根據具體實驗操作及數據處理方式的不同，其可分為效應半衰期法、效量半衰期法。宋洪濤等[5]以大鼠心肌營養性血流量為效應指標，探討麝香保心pH依賴型梯度釋藥微丸和麝香保心丸的藥效動力學參數。

1.2.2 毒理效應法 以動物急性死亡率為指標，主要適用于有毒中藥及復方制劑。其基本原理是將血藥濃度多點動態測定與動物急性死亡率測定蓄積性的方法相結合測定藥物動力學參數。肖鳳霞等[6]采用動物急性累積死亡率法對四逆湯中烏頭堿的體存率與表現半衰期進行了估算。由于該方法以動物死亡為指標，不一定與藥效平行，劑量的使用方面也大于臨床實踐用量，可能引起組織器官損傷，導致動物對藥物的耐受性降低，從而可能導致藥動學參數的改變，與實際藥物的藥動學過程不一定相符。

1.2.3 微生物指標法 該方法主要研究對象為抗菌活性的中藥復方,是研究抗菌藥在含有實驗菌株的瓊脂平板中擴散產生的抑菌環直徑大小與抗菌藥對數濃度的線性關系。潘嘉等[7]以抑菌效應為指標，測定川芎揮發油藥動學參數。該法簡便易行，靈敏度高，體液用量少，測定的指標直接反映藥效。但中藥復方的干擾因素多，同時血清有效成分很難達到抑菌濃度。因此，其在中藥復方藥動學研究中的應用較少。

總之，生物效應法與藥效直接關聯，所測的是整體效應，這比較符合中醫藥的整體觀、辨證論治等傳統理論，但由于測定方法的準確度、精密度等限制，所得的參數具有表觀性。并且中藥的藥效作用是多方面的，用某種作用的藥動學過程并不能代表該藥的綜合作用規律，選擇不同的藥效指標，所得的相應藥動學參數可能有較大差異。隨著中藥藥動學新學說不斷提出和新技術的發展，各種研究方法的不足必將得到完善。

2 中藥藥動學的新學說

2.1 中藥證治藥動學

中藥證治藥動學是根據中醫藥的理論結合現代科學技術而提出的新學說。它包括復方效應成分動力學和辨證藥動學。復方效應成分動力學能驗證中藥“相須、相使”等七情理論。辨證藥動學是指藥物在不同證者體內的藥動學參數有顯著差異。這種差異明顯的影響著藥效和毒副作用，如能辨證施治，按不同證調整處方，則可以使這種差異減少或消失。

2.2 中藥藥動學藥效學模型

對中藥藥動學與藥效學相結合的研究包括研究血藥濃度與時間關系，血藥濃度與藥理效應關系，血藥濃度、藥理效應以及它們的經時過程的關系。近年來其在新藥研發的各個階段得到廣泛的應用。加速了新藥研發的進程，提高藥物開發決策效率，為臨床合理用藥提供更為科學的理論依據；并有助于闡明藥物作用機制、評價藥物相互作用、模擬臨床試驗，探明藥效個體差異的來源[8]。

2.3 中藥時辰藥動學

中藥時辰藥動學是指在自然晝夜實驗條件下，在一天的不同時間給予藥物，研究藥物濃度-時間方面的情況及由此得出的各種藥物動力學參數。它不僅使藥物動力學的研究更為精確，而且有助于更好理解藥物體內處置，闡明其時辰藥效現象，為臨床合理用藥提供最佳方案。由于機體內在生物規律與藥物作用時間節律的客觀性，決定了時辰藥理學研究的必要性和科學性，其在促進合理用藥及提高醫療質量的發展過程中的重要地位將日益顯現。

2.4 中藥血清藥理學

中藥血清藥理學概念由日本學者田代真一[9]于1984年正式提出的一種新興的實驗技術和研究方法，該方法是將動物灌服給藥給予中藥或復方制劑后，在一定時間采集血液、分離血清從而進行體外藥效試驗。其能反映中藥復方的配伍原則和藥物的量效關系，并在一定程度上揭示中藥及其復方在胃腸內處置過程中活性成分的轉化與改變，為復方藥物的動力學研究奠定了基礎，為復方的深入研究提供了新途徑。

2.5 中藥胃腸藥動學

中藥胃腸藥動學主要是研究中藥復方制劑在胃腸道內的動態變化過程，揭示其有效成分之間相互作用的規律，闡明其有效成分在胃腸內的藥動學變化與藥效的相互關系，從而確定中藥胃腸藥動學內涵，建立規范化技術方法和應用領域。

2.6 中藥指紋圖譜藥動學

中藥指紋藥物動力學是在中醫藥理論指導下，借助于動力學原理和現代分析手段，通過定性定量解析中藥指紋圖譜，將可知化學成分的指紋和體內代謝過程從數量上聯系起來，研究中藥活性成分、有效部位、單味中藥和中藥復方在體內的動態變化規律和量效關系。其為現代中藥創制開辟了一種全新的研究模式。

中藥藥動學經過不斷的探索，已經取得了一定的研究成果。但由于中藥的復雜性及配伍之后可能產生的協同或拮抗作用，使研究難度增大。但隨著對中藥藥動學研究工作的深入開展，中藥藥動學與其他學科（藥理學等）的相互交叉，有利于闡明更多中藥或方藥作用于體內產生療效的物質基礎和其作用機制，為臨床應用合理中藥制劑劑型提供科學依據，推進祖國中藥現代化前進的步伐，增強中藥產品在國際市場的競爭力。

[1]魏立平， 吳玫涵.β-細辛醚及石菖蒲揮發油中β-細辛醚在家兔體內的藥物動力學[J].第四軍醫大學學報，2005，26（15）：1431-1434.

[2]Song Z,Bi K,Luo X.An HPLC method for the determination and pharmacokinetic study of cinnamic acid in the plasma of rats having taken the traditional Chinese medicinal preparation Ling-Gui-Zhu-Gan decoction[J].Journal of Chromatogr Sci,2002,40(4):198.

[3]Xie HT,Wang GJ,Lv H,et al.Development of a HPLC-MS assay for ginsenoside Rh2,a new antitumor substance from natural product and its pharmacokinetic study in dogs[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet,2005,30(122):63-67.

[4]Smolen VF,Barile RG,Thephanous TG.Relationship between dose,effect,time and biophasic drug levels[J].Pharm Sci,1972,61:467-470.

[5]宋洪濤， 郭濤， 張汝華，等.麝香保心pH依賴型梯度釋藥微丸和麝香保心丸的藥效動力學[J].中草藥，2002，33（9）：810-813.

[6]肖鳳霞，周莉玲.藥物累積法測定四逆湯制劑的藥動學參數[J].時珍國醫國藥，2006，17（1）： 228-229.

[7]潘嘉，王家葵.抑菌效應法測定川芎揮發油藥動學參數[J].中藥藥理與臨床，2002，18（4）：18-19.

[8]Meinohm B,Derendorf. Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies in drug product development[J].J Pharm Sci，2002，91（1）：18-31.

[9]田代真一.“血清藥理學”と“血清藥化學”一漢方の藥理學かゐ始まつた藥物血中濃度測定の新しぃ世界[J].TDM研究，1988，（5）：54.