Survivin在宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變中的表達(dá)及臨床意義

王瑛堅(jiān),李 勝,王立巖*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院婦產(chǎn)科,吉林長(zhǎng)春 130033;2.北京市房山區(qū)婦幼保健院）

宮頸癌的發(fā)生是多基因損傷的復(fù)雜過(guò)程,它的發(fā)生、發(fā)展與癌基因激活、抑癌基因的突變和抗凋亡基因過(guò)表達(dá)有密切的關(guān)系,Survivin是細(xì)胞凋亡抑制基因,其在宮頸癌組織中的再激活和異常表達(dá),可能與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系,其在治療方面有著廣泛的應(yīng)用前景。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源選擇2005年3月至2008年3月在吉林大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院門診及住院患者的宮頸組織蠟塊,共130例。分 3組:(1）正常對(duì)照組22例。(2）宮頸上皮內(nèi)瘤變組(CIN）44例,其中CINⅠ-Ⅱ21例,CINⅢ23例。(3）宮頸癌組64例,其中鱗癌56例,腺癌8例。所有宮頸癌組織標(biāo)本根據(jù)2000年FIGO分期,Ⅰ期28例,Ⅱ期 36例,均行廣泛性子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)。病理分級(jí):低分化34例,中高分化30例。以上3組年齡比較差異無(wú)顯著性。

1.2 方法3組宮頸組織蠟塊分別作HE染色,Survivin免疫組織化學(xué)染色,用已知陽(yáng)性的乳腺癌標(biāo)本作Survivin陽(yáng)性對(duì)照,以PBS代替一抗作陰性對(duì)照,所有切片均經(jīng)病理學(xué)專家盲法認(rèn)定。結(jié)果判定:采用免疫組織化學(xué)S-P法檢測(cè),均設(shè)陰性及陽(yáng)性對(duì)照,觀察陽(yáng)性反應(yīng)采用雙盲法。Survivin免疫組織化學(xué)染色主要以組織漿中出現(xiàn)棕黃色為其陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比分為:陰性(-）:陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＜1%;弱陽(yáng)性(+）:陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)1-10%;中度陽(yáng)性(++）:陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)11-50%;強(qiáng)陽(yáng)性(+++）:陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞51%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用χ2檢驗(yàn),所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)均在SPSS11.5軟件上進(jìn)行。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正常宮頸,CIN及宮頸癌組織中的Survivin的表達(dá)(詳見(jiàn)表1） 正常宮頸組:22例標(biāo)本中Survivin的陽(yáng)性率為0%;CIN組:21例CINⅠ-Ⅱ組織中,6例Survivin陽(yáng)性,陽(yáng)性表達(dá)率28.6%,23例CINⅢ組織中有14例Survivin陽(yáng)性,陽(yáng)性表達(dá)率60.9%;宮頸癌組:64例宮頸癌組織中,55例Survivin陽(yáng)性,陽(yáng)性表達(dá)率85.9%。CINⅠ-Ⅱ級(jí)組中,Survivin的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常宮頸組,兩組比較有顯著性差異,(χ2=5.12,P＜0.05）,CINⅢ組中Survivin的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于CINⅠ-Ⅱ級(jí)組,兩組比較有顯著性差異,(χ2=4.62,P＜0.05）,宮頸癌組中Survivin的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于CINⅢ組,兩組比較有顯著性差異,(χ2=5.04,P＜0.05）。

表1 Survivin在正常宮頸、CIN、宮頸癌組織中的表達(dá)

2.2 Survivin陽(yáng)性表達(dá)與宮頸癌臨床病理特征的關(guān)系(詳見(jiàn)表2） Survivin在宮頸癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)與宮頸癌的病理類型無(wú)關(guān)(χ2=0.17,P＞0.05）;隨病理組織學(xué)分化程度的降低,逐漸升高(χ2=5.59,P＜0.05）;隨著宮頸癌的臨床分期遞增,陽(yáng)性表達(dá)率就越高(χ2=6.67,P＜0.05）;Survivin在宮頸組織中的陽(yáng)性表達(dá)率伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組較不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的更高(χ2=7.27,P＜0.05）。

表2 Survivin的陽(yáng)性表達(dá)與宮頸癌臨床病理特征的關(guān)系

3 討論

Survivin是迄今發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凋亡抑制基因,參與腫瘤血管形成,細(xì)胞因子通過(guò)細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)可以調(diào)節(jié)Survivin的表達(dá)而發(fā)揮它們的凋亡作用[1],基因全長(zhǎng)15Kb,位于17q25,編碼142個(gè)氨基酸的蛋白,表達(dá)于細(xì)胞周期的G2/M。Survivin蛋白具有抑制凋亡和參與細(xì)胞周期調(diào)控的作用,其抑制凋亡的機(jī)制,目前有多種解釋[2,3]:一種為Caspase途徑:Tamm等研究表明,Caspase級(jí)聯(lián)式激活并溶解蛋白質(zhì)是凋亡發(fā)生的核心機(jī)制,它可直接作用于或通過(guò)P21間接抑制 Caspase,阻止細(xì)胞凋亡。另一種非Caspase途徑:通過(guò)與核因子KB的相互調(diào)控,對(duì)促凋亡激酶的抑制或者與絲氨酸/蘇氨酸激酶受體的相互作用抑制凋亡。大量研究表明,Survivin在多種惡性腫瘤中高表達(dá),參與腫瘤的發(fā)生,發(fā)展及預(yù)后[4-6]。

3.1 Survivin與CIN及宮頸癌發(fā)生,發(fā)展的關(guān)系Survivin在組織表達(dá)上具有非常明顯的細(xì)胞選擇性,通常只表達(dá)于胚胎和發(fā)育的胎兒組織,除胸腺、睪丸外幾乎在正常組織中不表達(dá)。本研究結(jié)果也證實(shí),正常宮頸組織中無(wú)Survivin的陽(yáng)性表達(dá)。CIN是一組與宮頸癌相關(guān)密切的癌前病變,從CIN發(fā)展為浸潤(rùn)癌,是一個(gè)由量變到質(zhì)變的連續(xù)發(fā)展過(guò)程[5]。本研究結(jié)果顯示,正常宮頸上皮中均未見(jiàn)Survivin的表達(dá),而CINI-CINII組織中Survivin陽(yáng)性表達(dá)率為28.6%,CINⅢ組織中Survivin陽(yáng)性表達(dá)率為60.9%,CINⅠ-Ⅱ組與正常宮頸組及CINⅢ組與CINⅠ-CINⅡ組比較差異有顯著性。由于宮頸癌有較長(zhǎng)的癌前病變階段,認(rèn)為監(jiān)測(cè)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變組織中Survivin可作為預(yù)測(cè)宮頸癌前病變是否進(jìn)展的一項(xiàng)指標(biāo)。

Survivin蛋白是腫瘤細(xì)胞生存和增殖的重要因子,與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)失控,腫瘤發(fā)生,發(fā)展以及腫瘤最終形成關(guān)系密切[6]。本研究結(jié)果顯示:宮頸癌組織中Survivin陽(yáng)性表達(dá)率為85.9%,表明Survivin的陽(yáng)性表達(dá)率隨宮頸癌的進(jìn)展逐漸升高。且3組Survivin的陽(yáng)性表達(dá)率均明顯高于正常宮頸組織。Survivin是迄今發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凋亡抑制基因,有望通過(guò)減少Survivin的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制其增殖,有利于恢復(fù)細(xì)胞增殖與凋亡之間的動(dòng)態(tài)平衡。

3.2 Survivin的陽(yáng)性表達(dá)與宮頸癌臨床病理特征的關(guān)系 Survivin作為凋亡抑制基因與宮頸癌的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),宮頸癌組織中Survivin的陽(yáng)性表達(dá)率隨著宮頸癌的分期的增加,病理分化程度降低而升高,伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌組織中Survivin的陽(yáng)性表達(dá)率明顯增高。Survivin在不同病理類型的宮頸癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率無(wú)顯著差異。這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果基本一致[5,7]。這說(shuō)明Survivin的陽(yáng)性表達(dá)率越高,宮頸癌的惡性程度越高,其異型性,侵襲性越強(qiáng),預(yù)后越差。隨著宮頸癌的發(fā)展,宮頸癌組織侵襲的范圍越大,Survivin的表達(dá)持續(xù)增強(qiáng),凋亡抑制作用不斷增強(qiáng),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的無(wú)限制增生。這表明,Survivin的表達(dá)不僅與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),且有望成為檢測(cè)其預(yù)后的有效指標(biāo)。

總之,Survivin作為具有腫瘤特異性的凋亡抑制基因,在子宮頸組織從癌前病變到癌的演變過(guò)程中,對(duì)宮頸癌惡性程度及預(yù)后的判定中扮演了重要的角色。

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