阿加曲班治療急性缺血性卒中的系統(tǒng)評價(jià)

孔 燕， 趙偉佳， 廖楊平， 蘇 麗

長期以來，缺血性腦卒中的抗凝治療是醫(yī)學(xué)界研究與關(guān)注的熱點(diǎn)，近年來，新型抗凝藥的開發(fā)進(jìn)展很快。阿加曲班是一種低分子的直接抑制凝血酶的制劑，具有快速起效、抗凝效果顯著、安全性好、患者易于耐受等特點(diǎn)，它不但能同溶解狀態(tài)下的凝血酶相結(jié)合，而且可穿過纖維蛋白柵欄有效作用于與血凝塊相結(jié)合的凝血酶，發(fā)揮抗凝作用［1，2］?，F(xiàn)有一些阿加曲班治療急性缺血性卒中的臨床試驗(yàn)發(fā)表，提示其安全、有效。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法，對阿加曲班治療急性缺血性卒中的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)、半隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為評價(jià)其療效和安全性提供可靠的證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 設(shè)計(jì)類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)和半隨機(jī)對照試驗(yàn)。包括已發(fā)表和未發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對象 納入的急性腦梗死(又稱急性缺血性腦卒中)患者年齡、性別不限。急性缺血性腦卒中指腦卒中發(fā)病14d以內(nèi)，腦梗死的定義符合WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI排除出血性腦卒中。

1.1.3 干預(yù)措施 阿加曲班與治療急性腦梗死的常規(guī)治療或安慰劑比較，其治療開始的時(shí)間、療程、劑量、給藥途徑不限。

1.1.4 療效判定指標(biāo) 本研究采用下列指標(biāo)評價(jià)阿加曲班的療效及安全性:(1)治療結(jié)束后神經(jīng)功能缺損評分變化或神經(jīng)功能缺損改善率，包括美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、斯堪的那維亞卒中量表(SSS)、中國腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評分量表(CSS)、改良 Rankin評分量表(mRS)。(2)治療結(jié)束時(shí)死亡或惡化發(fā)生率、顱內(nèi)出血發(fā)生率。(3)隨訪期末的病死率(4)隨訪期末生活質(zhì)量評分，包括巴氏指數(shù)(BI)、日常生活能力量表(ADL)、mRS。凡采用上述一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)的試驗(yàn)均被納入。

1.2 資料檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(4th Quarter 2010)、MEDLINE(1996 to October Week 22010)、EMBASE(1998 － 2010)、SCI、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)(均截至2010年11月)及所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。此外，還通過手工檢索收集文獻(xiàn)資料、并向藥廠(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司)索取資料。英文檢索詞:argatroban，cerebral infarction，ischemic stroke。中文檢索詞:阿加曲班，阿戈托班，急性腦梗死，急性缺血性腦卒中。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價(jià)

為保證文獻(xiàn)篩選的準(zhǔn)確性，由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的評價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，意見不一致時(shí)通過討論解決，或征求第三位研究者協(xié)調(diào)解決。為保證資料提取的準(zhǔn)確性，由兩名評價(jià)員各自獨(dú)立地按預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取資料并進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，并互相復(fù)核，準(zhǔn)確無誤和意見統(tǒng)一后方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Higgins等在Cochrane Reviewer Handbook 5.0第8章所描述的 RCT質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［3］和吳泰相［4］描述的隨機(jī)、隱蔽分組和盲法措施評價(jià)納入研究質(zhì)量。

1.4 效應(yīng)量分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量資料用比值比(OR)或相對危險(xiǎn)度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示效應(yīng)量大小，連續(xù)性變量資料用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)和95%CI表示效應(yīng)量大小。使用I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并通過亞組分析和敏感性分析尋找導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因，如果異質(zhì)性明顯，不宜使用meta分析，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和選擇研究情況

共檢出相關(guān)文獻(xiàn)60篇，排除45個(gè)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，剩余文獻(xiàn)中有3篇［5～7］無法找到原文，納入待評價(jià)研究。初步納入12篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，其中1篇屬多中心研究的一部分，故最終納入11 個(gè)試驗(yàn)［8～18］。11 個(gè)研究中 7 個(gè)試驗(yàn)［11～16，18］在我國進(jìn)行，2 個(gè)試驗(yàn)［8，10］在日本進(jìn)行，1 個(gè)試驗(yàn)［9］在美國進(jìn)行，1個(gè)試驗(yàn)［17］在韓國進(jìn)行。

其中10個(gè)為隨機(jī)對照試驗(yàn)，提及隨機(jī)分組，但未具體說明隨機(jī)方法。1個(gè)為半隨機(jī)對照試驗(yàn)［18］，按患者意愿來分組。阿加曲班組阿加曲班的治療療程，除1個(gè)試驗(yàn)［9］為5d外，其余均為7d。所有納入研究都是平行設(shè)計(jì)、設(shè)立對照，對照方法為安慰劑或陽性對照。其中 4 項(xiàng)研究［9，10，14，17］為臨床多中心試驗(yàn)，其他為單中心試驗(yàn)。有 8 個(gè)試驗(yàn)［9，10，13～18］對試驗(yàn)組和對照組的基線情況進(jìn)行了比較。納入研究的基本特征見表1。

納入的 11 個(gè)研究，3 個(gè)安慰劑對照試驗(yàn)［8～10］，3個(gè)實(shí)驗(yàn)對照試驗(yàn)［11，12，16］，3 個(gè)使用阿司匹林為陽性對照［15，17，18］，2 個(gè)使用奧扎格雷為陽性對照［13，14］。除1個(gè)安慰劑對照試驗(yàn)［9］按體重計(jì)算阿加曲班用量外，其它10個(gè)試驗(yàn)的試驗(yàn)組均為開始2d內(nèi)每天阿加曲班60mg以適當(dāng)量的輸液稀釋，經(jīng)24h持續(xù)靜脈滴注，其后的5d中每天阿加曲班20mg，以適當(dāng)量的輸液稀釋，每日早晚各1次，每次10mg，共用藥7d。3個(gè)實(shí)驗(yàn)對照試驗(yàn)為阿加曲班加用其它治療與單用其它治療對照。2個(gè)阿司匹林對照試驗(yàn)［15，18］對照組的阿司匹林用量為100mg/d，1個(gè)阿司匹林對照試驗(yàn)［17］對照組的阿司匹林用量為300mg/d。2個(gè)奧扎格雷對照試驗(yàn)，1個(gè)試驗(yàn)［14］對照組奧扎格雷鈉用量為160mg/d，每日兩次，連續(xù)14d;另 1個(gè)試驗(yàn)［13］對照組奧扎格雷用量為奧扎格雷鈉80mg+生理鹽水250ml靜脈滴注，每日一次。

11個(gè)試驗(yàn)均評價(jià)了神經(jīng)功能缺損的改善率，療效測評時(shí)間各試驗(yàn)不完全一致(7～90d)，但均在治療前和治療結(jié)束時(shí)測量一次。7 個(gè)試驗(yàn)［9～12，14，17，18］報(bào)告了不良反應(yīng)，6 個(gè)試驗(yàn)［8，9，11，12，16，17］報(bào)告了死亡或惡化情況，2個(gè)試驗(yàn)［9，10］報(bào)告了顱內(nèi)出血情況。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

多數(shù)研究的方法學(xué)質(zhì)量較低(C級)，只有4個(gè)研究［8～10，14］的方法學(xué)質(zhì)量較高(B 級)，但未對研究方法學(xué)進(jìn)行詳細(xì)描述。10個(gè)研究［8～17］說明采用隨機(jī)分配，但均未對隨機(jī)方法進(jìn)行了說明。4個(gè)研究［8～10，14］提及雙模擬，但沒有一個(gè)研究說明分配隱藏或描述隱蔽分組的方法。4 個(gè)研究［8～10，14］說明采用雙盲，但未說明施盲對象。4 項(xiàng)研究［9，10，14，17］描述了失訪或退出，只有1項(xiàng)［14］研究采用意向性分析。4 個(gè)研究［14，16，18］提示有基金支持。3 個(gè)研究［8，11，12］未描述基線情況。納入研究的質(zhì)量評價(jià)見表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

2.3 療效評價(jià)

2.3.1 神經(jīng)功能缺損改善有效率 (1)安慰劑對照試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)對照試驗(yàn):6 個(gè)研究［8～12，16］報(bào)告了神經(jīng)功能缺損改善有效率情況，各研究間無異質(zhì)性(P=0.30，I2=17%)，可以合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR2.40，95%CI(1.65，3.49))，表明阿加曲班組神經(jīng)功能改善優(yōu)于對照組(P＜0.00001)(見圖1)。

(2)奧扎格雷對照試驗(yàn):2 個(gè)研究［13，14］報(bào)告了神經(jīng)功能缺損改善有效率情況，各研究間無異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)，可以合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR2.01，95%CI(1.02，3.97))，研究表明阿加曲班組神經(jīng)功能改善優(yōu)于對照組(P=0.04)(見圖2)。

(3)阿司匹林對照試驗(yàn):2 個(gè)研究［15，17］報(bào)告了神經(jīng)功能缺損改善有效率情況，各研究間無異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，可以合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR2.70，95%CI(1.50，4.85))，研究表明阿加曲班組神經(jīng)功能改善優(yōu)于阿司匹林組(P=0.0009)(見圖3)。

2.3.2 治療后病死率或惡化率 安慰劑對照試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)對照試驗(yàn):5 個(gè)研究［8，9，11，12，16］報(bào)告了治療后死亡或惡化情況，各組間無異質(zhì)性(P=0.33，I2=13%)，可以合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR 0.67，95%CI(0.25，1.80)，表明阿加曲班組沒有增加患者的病死率(P=0.42)(見圖4)。

2.3.3 出血并發(fā)癥

(1) 顱內(nèi)出血 安慰劑對照試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)對照試驗(yàn):2個(gè)研究［9，10］報(bào)告了顱內(nèi)出血，共8例，阿加曲班組6例，安慰劑組2例，各組間異質(zhì)性小(P=0.21，I2=37%)，可以合并效應(yīng)量，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR 1.41，95%CI(0.13，15.24))，表明阿加曲班沒有增加患者的顱內(nèi)出血(P=0.78)(見圖5)。

(2) 全身性出血 實(shí)驗(yàn)對照試驗(yàn):2個(gè)研究［11，12］報(bào)告了全身性出血，共 4 例，阿加曲班組 4例，對照組0例，各組間無差異性(P=0.75，I2=0%)，可以合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR4.79，95%CI(0.55，42.07))，表明阿加曲班組沒有增加患者的全身性出血(P=0.16)(見圖6)。

阿司匹林對照試驗(yàn):2個(gè)研究［17，18］報(bào)告了全身性出血，共36例，阿加曲班組24例，阿司匹林組12例，各組間無異質(zhì)性(P=0.37，I2=0%)，可以合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR1.19，95%CI(0.58，2.45))，表明阿加曲班組沒有增加患者的全身性出血(P=0.64)。

2.3.4 日常生活能力改善 阿司匹林對照試驗(yàn)，3 個(gè)研究［15，17，18］均采用 Barthel Index(BI)量表對日?；顒?dòng)能力進(jìn)行評分，各組間無異質(zhì)性(P=0.41，I2=0%)，可以合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR6.93，95%CI(4.33，9.54)，表明阿加曲班組患者的日?；顒?dòng)能力高于阿司匹林組患者，因此阿加曲班組能改善患者的日?；顒?dòng)能力(P＜0.00001)(見圖7)。

2.3.5 改善致殘方面的效果(隨訪期末日常生活能力評分) 阿司匹林對照試驗(yàn)，兩個(gè)研究［17，18］采用改良Rankin評分量表對90d隨訪期末綜合生活能力進(jìn)行評分，各組間異質(zhì)性小(P=0.22，I2=35%)，可以合并效應(yīng)量，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR-0.36，95%CI(－0.69，－0.04))，表明阿加曲班組患者的綜合生活能力評分低于阿司匹林組患者，因此阿加曲班對急性腦梗死患者在90d時(shí)改善致殘方面效果優(yōu)于阿司匹林組(P=0.03)(見圖8)。

圖1 安慰劑對照試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)對照試驗(yàn):治療結(jié)束時(shí)神經(jīng)功能缺損改善有效率

圖2 奧扎格雷對照試驗(yàn)：治療結(jié)束時(shí)神經(jīng)功能缺損改善有效率

圖3 阿司匹林對照試驗(yàn):治療結(jié)束時(shí)神經(jīng)功能缺損改善有效率

圖4 安慰劑對照試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)對照試驗(yàn):治療結(jié)束時(shí)病死率或惡化率

圖5 安慰劑對照試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)對照試驗(yàn):顱內(nèi)出血的發(fā)生率

圖6 實(shí)驗(yàn)對照試驗(yàn):全身性出血的發(fā)生率

圖7 阿司匹林對照試驗(yàn):日常生活能力改善的有效率

圖8 阿司匹林對照試驗(yàn):隨訪期末日常生活能力評分

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量小結(jié)

本系統(tǒng)評價(jià)共納入11個(gè)研究，其中4個(gè)研究質(zhì)量評價(jià)較高，其他研究均為低質(zhì)量的。分配隱藏是確保真正隨機(jī)分組的措施。而真正的隨機(jī)分組和盲法是高質(zhì)量研究的關(guān)鍵，大部分試驗(yàn)未描述是否采用分配隱藏和盲法，提示在目前的臨床試驗(yàn)中還未被普遍重視。

3.2 有效性分析

所有納入試驗(yàn)都觀察了神經(jīng)功能缺損改善情況，11個(gè)試驗(yàn)，共1542例資料提示阿加曲班能有效改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能缺損，支持阿加曲班對急性缺血性卒中患者的益處。排除非多中心對照試驗(yàn)后的敏感性分析提示神經(jīng)功能缺損改善的效果未發(fā)生改變。安慰劑對照組和實(shí)驗(yàn)對照組有6個(gè)研究報(bào)告了神經(jīng)功能缺損改善有效率情況，雖然各個(gè)研究使用的神經(jīng)功能缺損評定量表不一致，但是同質(zhì)性好(I2=17%)，且其中2個(gè)多中心安慰劑對照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量較高，實(shí)施了隨機(jī)、雙模擬和雙盲，故結(jié)果較可靠。奧扎格雷對照組有2個(gè)研究報(bào)告了神經(jīng)功能缺損改善有效率情況，兩個(gè)研究均采用SSS量表評定神經(jīng)功能缺損改善情況，雖然兩個(gè)研究對照組奧扎格雷的劑量不一樣，但是同質(zhì)性好(I2=0%)，顯示阿加曲班組神經(jīng)功能改善優(yōu)于奧扎格雷組，其中朱曉冬的研究為多中心隨機(jī)、雙盲和雙模擬試驗(yàn)，方法學(xué)質(zhì)量較高，故結(jié)果應(yīng)較為可靠，但該研究為醫(yī)藥企業(yè)資助研究，可能會(huì)存在發(fā)表性偏倚。阿司匹林對照組有2個(gè)研究報(bào)告了神經(jīng)功能缺損改善有效率情況，兩研究間無異質(zhì)(I2=0%)，顯示阿加曲班組神經(jīng)功能改善優(yōu)于阿司匹林組。

RebeccaM.Sugg研究［19］發(fā)現(xiàn)低劑量的阿加曲班聯(lián)合rtPA治療急性缺血性腦卒中可能是安全的，并且使用TCD監(jiān)測血管再通情況發(fā)現(xiàn)阿加曲班聯(lián)合rtPA較單用rtPA作用更迅速、血管再通更完全。Tetsuo Yamashita研究［20］發(fā)現(xiàn)阿加曲班能提高急性缺血性腦卒中患者半影區(qū)腦血流。但是上述研究為非隨機(jī)對照試驗(yàn)，且試驗(yàn)例數(shù)較少，故證據(jù)級別較低，結(jié)論的真實(shí)性和可靠性較差，需要進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

SHOTAI KOBAYASHI 研究［10］發(fā)現(xiàn)發(fā)病早期(48h內(nèi))進(jìn)行抗凝治療，患者的總體改善更顯著更有意義。只有一個(gè)研究，不能據(jù)此得出早期抗凝治療對急性缺血性卒中有效的結(jié)論。尚需更多的高質(zhì)量研究提供更加可靠的證據(jù)對其療效予以證實(shí)。薛蓉研究發(fā)現(xiàn)阿加曲班治療［18］急性進(jìn)展性腦梗死有良好的效果，安全性高，尤其是合并大動(dòng)脈狹窄及后循環(huán)缺血更為顯著。有待于或值得進(jìn)行多中心、大規(guī)模、隨機(jī)雙盲、對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 安全性分析

顱內(nèi)出血和全身性出血是該系統(tǒng)評價(jià)觀察的主要不良反應(yīng)。只有2個(gè)研究發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血病例，對這兩個(gè)研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，治療組和對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4個(gè)研究報(bào)告了全身性出血的不良反應(yīng)(如:皮下紫癜、牙齦出血、肉眼血尿、消化道出血)，分析后發(fā)現(xiàn)治療組和對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明阿加曲班能提供安全的抗凝作用。

隨訪期末(至少3個(gè)月)的病死率是本系統(tǒng)評價(jià)的主要療效判定指標(biāo)。3個(gè)試驗(yàn)對患者隨訪3個(gè)月，但只有Marian P.LaMonte的研究觀察隨訪期末(至少3個(gè)月)的病死率，故對遠(yuǎn)期療效尚不能得出有力結(jié)論，需要進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 本系統(tǒng)評價(jià)的局限性

目前評價(jià)阿加曲班治療急性腦梗死的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)較少，多數(shù)研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，無一篇達(dá)到A級，致使結(jié)論的論證強(qiáng)度受到一定程度的限制。納入的所有研究均未描述隨機(jī)方法、均未進(jìn)行或提到分配隱藏，缺乏超過3個(gè)月的較長期隨訪，病死率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)等報(bào)道較少，均未報(bào)道住院費(fèi)用等經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)。本系統(tǒng)評價(jià)所用資料除1篇為會(huì)議記錄(準(zhǔn)備發(fā)表)外均為已發(fā)表文獻(xiàn)，缺乏灰色文獻(xiàn)，如專題報(bào)道、陰性結(jié)果的資料、政府報(bào)告和其他傳統(tǒng)或非傳統(tǒng)文獻(xiàn)來源的證據(jù)。4個(gè)研究為研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)合作的科研項(xiàng)目，可能會(huì)受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)而造成發(fā)表性偏倚。

3.5 對未來研究的啟示

尚無充分證據(jù)支持阿加曲班能有效減少腦梗死患者的遠(yuǎn)期死亡率和腦梗死復(fù)發(fā)率，阿加曲班有改善腦梗死急性期神經(jīng)功能損害的趨勢，且相對安全。有必要繼續(xù)開展高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)以獲得更可靠的證據(jù)。因此，今后的研究要從擴(kuò)大樣本量、嚴(yán)格隨機(jī)分組、進(jìn)行隨機(jī)方案的隱藏、盡可能采用盲法，延長隨訪時(shí)間，采用意向性分析方法，選用對患者更有意義的指標(biāo)如病死率、復(fù)發(fā)率、血管再通率、治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率等，來進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性，以獲取最佳證據(jù)。

4 結(jié)論

(1)阿加曲班能有效改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力，降低致殘率。(2)阿加曲班用于治療急性缺血性腦卒中是安全的。(3)納入研究證據(jù)強(qiáng)度有一定的局限，需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。(4)阿加曲班對對遠(yuǎn)期死亡、復(fù)發(fā)的療效尚需進(jìn)一步研究。

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