中國人ApoE基因多態性與血管性癡呆關系的Meta分析

劉 旭， 李 蕾， 劉 芳， 鄧淑敏， 朱瑞霞， 李 瞿， 何志義

載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是由299個氨基酸組成的富含精氨酸的單鏈多肽糖蛋白，是血漿中主要的載脂蛋白之一。它不但參與調節機體脂蛋白的代謝和膽固醇的平衡，還具有重要的神經生物學作用。ApoE基因位于第19號染色體上，其常見的3種等位基因分別為ε2、ε3、ε4，此種多態性導致人群中存在6種不同的ApoE表型，包括3種純合體(E2/E2、E3/E3、E4/E4)、3種雜合體(E2/E3、E3/E4、E2/E4)。

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是因腦血管病變引起的嚴重智能障礙，是在Alzheimer病之后的第二常見的癡呆。隨著人口老齡化及腦血管病發病率的上升，VD患者的數量正日趨增加。近年來，VD的遺傳學研究越來越受到國內學者的關注，但關于ApoE基因多態性與VD的關系，至今尚未得到定論。本研究通過對已發表的國人ApoE基因多態性與VD的相關性研究進行Meta分析，以得出較為客觀的結論。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1996年1月至2011年5月公開發表的關于中國人血管性癡呆ApoE基因多態性的病例對照研究。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 使用關鍵詞“載脂蛋白E”或“ApoE”，聯合“癡呆”對中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方科技期刊全文數據庫、重慶維普中文科技期刊全文數據庫進行檢索，獲得相關的中文文獻;使用自由詞“apolipoprotein E”或“ApoE”聯合主題詞“Dementia，Vascular”檢索PubMed數據庫，獲得在非中文期刊上發表的相關文獻。

1.2.2 文獻納入及排除標準 (1)文獻類型為病例對照研究，探討ApoE基因多態性和VD之間的關系;(2)VD有明確的診斷標準，包括:美國精神疾病診斷和統計手冊第Ⅲ版、第Ⅳ版(DSM-Ⅲ、IV)，國立神經病及卒中研究所和國際神經科學研究和教育學會標準(NINDS-AIREN)，中國精神疾病分類與診斷標準(CCMD)及血管性癡呆診斷標準草案;(3)病例組和對照組報道了等位基因和基因型的分布頻率;(4)對照組基因型分布符合哈迪-溫伯格定律(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE);(5)排除重復發表或不能提取統計學內容的文獻。

1.2.3 資料提取 由2名作者各自獨立地對入選研究進行資料評價和摘錄，事先確定提取內容，提取結果出現差異時經討論決定。

1.2.4 統計學處理 采用RevMan5.0統計學軟件進行統計分析。對資料進行異質性檢驗，存在異質性者選用隨機效應模型，計算合并OR值及OR值的95%可信區間，反之則采用固定效應模型，計算合并OR值及OR值的95%可信區間。并對結論是否存在發表性偏倚進行倒漏斗圖分析，數據處理采用RevMan5.0統計軟件完成。

2 結果

2.1 文獻的基本情況

根據文獻的入選和排除標準，納入本Meta分析文獻20篇。累計VD組1000例，對照組2022例。納入研究的特征(見表1)，納入研究的基因分布和對照組的HWE檢驗結果(見表2)。

表2 納入研究的基因分布和對照組的HWE檢驗結果

2.2 Meta分析結果

2.2.1 攜帶1個或2個 ε4等位基因(E2/E4、E3/E4、E4/E4)與VD的關系 異質性檢驗結果顯示各研究間不存在統計學異質性(χ2=25.27，P=0.15)，故采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，攜帶ε4等位基因的人群發生VD的危險性高于不攜帶ε4等位基因的人群［OR=2.20，95%CI(1.81，2.66)］(見圖1)。

2.2.2 攜帶1個或2個 ε4等位基因(E2/E4、E3/E4、E4/E4)與漢族人群VD的關系 3項研究納入 Meta 亞組分析［1，11，16］，累計 VD 組 210 例，對照組476例。異質性檢驗結果顯示各研究間不存在統計學異質性(χ2=1.70，P=0.43)，故采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，攜帶ε4等位基因的漢族人群發生VD的危險性高于不攜帶ε4等位基因的漢族人群［OR=3.11，95%CI(2.06，4.69)］。

2.2.3 發表性偏倚的評價(倒漏斗圖分析)對攜帶ε4等位基因與VD關系的研究進行倒漏斗圖分析，結果顯示倒漏斗圖基本對稱，表明發表性偏倚比較小(見圖2)。

圖1 攜帶1個或2個ε4等位基因(E2/E4、E3/E4、E4/E4)與VD關系的Meta分析

圖2 含ε4等位基因與VD關系的倒漏斗圖分析

3 討論

病例對照研究是研究基因多態性與復雜疾病之間關系的常用方法。但是，多數研究樣本小，結果往往不一致。Meta分析可增大樣本量，減少由于隨機誤差導致的假陽性或假陰性可能，得到更為可靠的結論。因此，本研究應用 Meta分析方法來研究ApoE基因多態性與VD發病風險的關系。

HWE檢驗可以反映樣本的代表性。如果研究中的對照組不符合HWE定律，反映該研究對照組樣本的代表性不足。本Meta分析將此類研究刪除。而VD組存在遺傳不平衡，我們認為該現象真實。因為如果ApoE基因多態性與VD確實有關聯，就會影響VD組該基因型的分布。

通過對20個病例對照研究進行Meta分析后得出結論:ApoE基因多態性與國人VD相關，攜帶ε4等位基因的個體有發生VD的傾向。

僅對患VD的漢族人群進行亞組分析，得出結論中國漢族人攜帶ε4等位基因的個體發生VD的危險性的合并OR值為3.11，提示攜帶ε4等位基因的中國漢族個體有發生VD的傾向。但是，由于納入亞組分析的VD組及對照組樣本量較小，因此得出結論的可靠性將受到影響。目前，大多數的研究并未對VD患者的種族進行分類，因此有待今后的研究對VD患者的種族進行分類，以便明確ApoE基因多態性與不同種族發生VD風險性的關系。

Meta分析作為一種觀察性研究，不可避免地會受到混雜和偏倚的影響。由于不同人群的遺傳因素有所不同，所以本研究僅納入了以中國人作為研究對象的研究，盡可能減少人群分層偏倚。本文除聯合檢索國內期刊數據庫外，還在PubMed數據庫檢索在國外發表的文獻，盡量減少定位偏倚。發表偏倚是指“統計學上有意義”的陽性研究結果較陰性結果更容易被發表。但在本研究中，通過進行倒漏斗圖分析，我們并未發現發表偏倚的存在。以上這些均在一定程度上保證本次研究結果的真實可信。

總之，通過本Meta分析初步明確了ApoE基因多態性與國人VD相關，攜帶ε4等位基因的個體有發生VD的傾向。但要得出更準確的結果，仍有待于研究設計方法的改進和更多高質量研究的出現。

［1］ 江文宇，呂澤平，覃 蓮，等.載脂蛋白E基因多態性與Alzhemier病和血管性癡呆的關系［J］.臨床神經病學雜志，2010，23(6):408－410.

［2］ 李光榮，趙明祥，左 麗，等.載脂蛋白E基因第四外顯子多態性與血管性癡呆的關系［J］.當代醫學，2009，15(7):71－72.

［3］ 段冠民，郭 林，楊立新，等.Alzheimer病與多發梗死性癡呆患者載脂蛋白E基因多態性的研究［J］.河南職工醫學院學報，2009，21，(6):559 －561.

［4］ 楊家義，余發春，王 燕，等.阿爾茨海默病和血管性癡呆的載脂蛋白E基因多態性研究［J］.神經疾病與精神衛生，2008，8，(2):138－140.

［5］ 張 偉，譚 蘭，江三多.老年性癡呆中載脂蛋白E與淀粉樣β蛋白前體的關系［J］.中國老年學雜志，2007，27(3):268－270.

［6］ Wang HK，Fung HC，Hsu WC，et al.Apolipoprotein E，angiotensinconverting enzyme and kallikrein gene polymorphisms and the risk of Alzheimer’s disease and vascular dementia［J］.J Neural Transm，2006，113:1499 －1509.

［7］ Baum L，Lam LC，Kwok T，et al.Apolipoprotein E epsilon4 allele is associated with vascular dementia［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2006，22(4):301 －305.

［8］ 馮亞青，王建華，郭 雪，等.載脂蛋白E基因多態性及血脂與血管性癡呆的關系［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2005，12(1):51－52.

［9］ 蘇 凈，劉風軍，常高峰.血管性癡呆患者與載脂蛋白E基因多態性關系的配對分組實驗［J］.中國臨床康復，2005，9(33):184－186.

［10］ 張 鏞，劉振芳，杜怡峰，等.血管性癡呆和Alzheimer病的載脂蛋白E基因多態性研究［J］.山東醫藥，2004，44(22):1－2.

［11］ 盧紅艷，田桂玲，王景華，等.載脂蛋白E基因多態性與血管性癡呆的關系［J］.現代神經疾病雜志，2003，3(6):351－354.

［12］ 賈建平，張 津，徐 敏，等.載脂蛋白E基因多態性與散發性阿爾茨海默病的關系［J］.中華老年醫學雜志，2002，21(4):248－250.

［13］ 藺心敬，胡常林，謝運蘭，等.ApoE基因多態性與血管性癡呆關系的實驗研究［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2002，9(1):17－20.

［14］ 范 平，劉 宇，張祖輝，等.Alzheimer病及多梗塞性癡呆患者血清載脂蛋白AⅠ、B100、E水平及apoE多態性分析［J］.華西醫大學報，2001，32(3):389 －391.

［15］ 彭丹濤，許賢豪，馮 穎，等.老年癡呆患者的危險因子載脂蛋白 E4的研究［J］.中華內科雜志，2001，40(10):688－690.

［16］ Zhang JG，Yang JG，Lin ZX，et al.Apolipoprotein E epsilon4 allele is a risk factor for late-onset Alzheimer’s disease and vascular dementia in Han Chinese［J］.Int JGeriatr Psychiatry，2001，16:438 －439.

［17］ 周 珂，余紹祖，王國瑾，等.血管性癡呆和腦梗塞患者載脂蛋白E基因多態性的分析比較［J］.中風與神經疾病雜志，1998，15(5):280－282.

［18］ 張曉琴，肖勁松，黃朝云.載脂蛋白E基因多態性與血管性癡呆關系的研究［J］.中華醫學遺傳學雜志，1997，14(1):31－34.

［19］ Katzman R，Zhang MY，Chen PJ，et al.Effects of apolipoprotein E on dementia and aging in the Shanghai Survey of Dementia［J］.Neurology，1997，49:779 －785.

［20］ 江三多，馮國鄞，吳曉東，等.Alzheimer病與載脂蛋白Eε4等位基因的關聯分析［J］.中華精神科雜志，1996，29(1):15 －18.