首選多藥聯合治療新診斷嬰兒痙攣的臨床療效及隨訪研究

姜慧軼， 劉仕成， 杜 琳， 李 慧， 賈飛勇

嬰兒痙攣(Infantile spasms，IS)又稱West綜合征，是一種嬰兒期癲癇性腦病，常導致認知損害，目前治療包括ACTH、大劑量的類固醇激素、維生素B6、托吡酯、德巴金、唑尼沙胺、氨己烯酸等藥物，由于嚴重的副作用治療并非總是有效。國內外對于IS亦無統一治療方案，多數學者認為早期控制痙攣發作，腦電圖高度失律快速消失，利于該病改善預后。本研究對近4年來吉林大學白求恩第一醫院小兒神經康復病房應用ACTH、丙種球蛋白、維生素B6及托吡酯等多種藥物聯合治療IS取得較好的臨床療效及遠期預后情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集吉林大學白求恩第一醫院小兒神經康復病房2007年9月～2010年11月新診斷的IS住院患兒108例的臨床資料。108例患兒男76例、女32例，男女比例2.34:1，病程＜2月70例(64.8%)，≥2 月 38 例(35.2%)，發病年齡最小1.5月，最大4歲，3月至1歲者83例，占77.2%。診斷標準參照國際抗癲癇聯盟制定的標準［1］。入選標準:(1)均為初診確診的嬰兒痙攣患兒;(2)未曾使用過抗癲癇藥物及激素類藥物治療;(3)均于我科住院治療，同意采用維生素B6、托吡酯、丙種球蛋白、ACTH多藥聯合治療方案。

1.2 臨床表現和病因 臨床表現:痙攣發作形式分為屈曲型、伸展型及混合型，所占比例分別為67.6%(73/108)、16.7%(18/108)及 15.7%(17/108)。病因:癥狀性82例(75.9%)，隱源性26例(24.1%)。個人史異常 53例(49.1%)，其中圍產期窒息30例，顱內出血11例，先天性遺傳代謝性疾病共9例(包括結節性硬化癥6例，21-三體綜合征1例，甲基丙二酸合并同型半胱氨酸血癥1例，腦面血管瘤病1例)，早產7例，低血糖4例，核黃疸3例，足月小樣兒2例，病毒性腦炎1例。頭部影像學異常73例，未見異常35例。入院時84例存在精神運動發育落后，24例精神運動發育正常。

1.3 頭部影像學 全組患兒108例均行頭部影像學檢查，頭部CT 25例，頭部 MRI 87例，其中35例患兒頭部影像學無異常，73例存在異常。CT異常者16例(陽性率為64.0%)，其中缺氧缺血性腦病5例，顱內出血4例，側腦室結節和鈣化3例，腦萎縮1例，蛛網膜囊腫1例，腦白質發育不良伴多發軟化灶1例，雙側側腦室周圍腦白質密度減低1例。MRI異常者57例(陽性率65.5%)，異常者中腦白質發育不良22例，胼胝體發育不良9例，顱內出血7例，巨腦回5例，腦軟化4例，側腦室結節和鈣化3例，腦裂畸形3例，腦積水2例，病毒性腦炎致大范圍腦壞死1例，腦萎縮1例。經治療后所有臨床發作未控制的10例患兒中，頭部影像學示巨腦回3例，胼胝體發育不良3例，側腦室結節和鈣化2例，腦白質發育不良1例，腦組織萎縮伴腦軟化1例。

1.4 治療方法 4種藥物聯合起始應用:ACTH(上海第一生化藥業有限公司):據體重15～40 IU/d起始靜點，待痙攣完全控制后繼續靜點2w，后減量為15 IU/d靜點1w后停用，改口服強的松，起始劑量為1～2mg/(kg·d)，每1～2周減量，2個月內減停;托吡酯(西安楊森制藥有限公司):起始劑量為1mg/(kg·d)口服，根據病情每1～3d加量，每次增加劑量為1mg/(kg·d)，最大量增至10mg/(kg·d);維生素B6:100～150mg/d連續靜點2w;丙種球蛋白:總量為2g/kg，分3～5d靜點，每月應用1次為1個療程，共應用6個療程。于治療前、中、后均常規行血常規，尿常規，肝酶，腎功能及電解質水平檢查。

1.5 療效判定標準

1.5.1 痙攣發作控制判定標準 (1)完全控制:治療后發作完全控制。(2)有效:治療后發作次數減少≥50%。(3)效差:治療后發作次數減少＜50%。(4)無效:治療后發作次數無減少。靜滴ACTH滿4w，再進行療效評價。

1.5.2 腦電圖改善判定標準 (1)完全控制:腦電圖高峰失律消失，無癇性放電。(2)有效:高峰失律消失，仍存在單導多發尖慢波。(3)無效:高峰失律繼續存在，腦電圖背景無明顯好轉。

1.5.3 智能測定方法及判斷標準 本組108例患兒年齡在3月～4歲之間，考慮患兒智能水平，故均采用Gesell發展量表(DQ≥75為正常，DQ＜75為落后)，對其中21例發作完全控制的患兒進行跟蹤隨訪，分別于入院時、痙攣發作控制后1個月、發作控制后6個月行Gesell發育量表測定。未做智力測驗者根據患兒智力發育情況作出臨床判斷。

1.6 統計學分析 所有數據均采用SPSS17.0統計軟件分析，采用t檢驗進行數據分析，結果以±s表示，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 痙攣發作控制情況 痙攣發作控制情況見表1，108例患兒中98例有效，有效時間最快者1d，最慢者24d，1～7d起效者80例，8d以上起效者18例，平均有效時間6.2±2.9d。74例有效的癥狀性IS患兒中起效最快者2d，最慢者24d，其中1～7d起效者58例，8d以上起效者16例，平均有效時間6.2±4.0d。24例有效的隱源性IS患兒中起效最快者1d，最慢者12d，1～7d起效者22例，8d以上者2例，平均有效時間5.3±2.7d。90例完全控制者中，完全控制時間最快者1d，最慢者57d，其中1～7d控制者33例，8～14d控制者42例，2w以內完全控制者75例，2w以上控制者15例，平均12.3±9.9d。68例完全控制的癥狀性嬰兒痙攣患兒中，完全控制最快的時間為5d，最慢的57d，其中2w內控制者57例，2w 以上控制者11例，平均13.6±10.3d。22例隱源性完全控制的患兒中最快者3d，最慢者23d，其中2w內完全控制者18例，2w以上完全控制者4例，平均8.5±7.2d。將癥狀性及隱源性IS有效控制時間及完全控制時間行t檢驗，顯示癥狀性IS的有效時間略長于隱源性IS，兩者無顯著差異。但完全控制時間癥狀性IS顯著長于隱源性IS，存在統計學差異，見表2。

表1 多藥治療后發作控制情況

表2 多藥治療后痙攣發作控制時間分析

2.2 動態腦電圖改善情況 24h動態腦電圖除典型高峰節律紊亂外，還包括多種變異型高峰失律腦電圖。本組108例患兒，48例為典型的高峰失律腦電圖，其余為變異型高峰節律紊亂。90例完全控制者患兒完全控制1w內復查動態腦電圖結果顯示:正常腦電圖56例(62.2%)，高峰失律消失、散發尖慢波32例(35.6%)，仍存在高峰失律2例(2.2%)，總有效率97.8%。10例仍存在高峰失律的患兒治療前均為變異型高峰節律紊亂;其中癥狀性7例，隱源性3例。

2.3 智能改善情況 所有患兒入院時均行Gesell智能測定，就診時84例存在精神運動發育落后，24例正常。搜集治療前、痙攣發作完全控制后1月、6個月Gesell智能測定資料完整的21例患兒，觀察經多藥聯合治療后智能改善情況。患兒入院時、痙攣發作完全控制后1月、6月分別行Gesell智能測定所得到數據行單樣本自身前后對照的t檢驗，結果顯示入院時及痙攣發作完全控制后1月內智能測定結果無統計學意義，但智測結果顯示發育商值較前升高，治療后6月與治療前智測結果比較，各項變量P值均小于0.05，較治療前Gesell智能測定結果存在明顯差異，有統計學意義。結果見表3。

表3 21例多藥聯合治療患兒Gesell智能測定結果分析

2.4 隨訪 門診跟蹤回訪全部患兒5個月～3年，無1例死亡，共有7例復發，復發率6.5%，5例癥狀性，2例隱源性。其中1例為腦炎恢復期，1例血友病腦出血后遺癥，1例21-三體綜合征，1例先天巨腦回畸形。復發時間在完全緩解后2～23個月，其中3例應用ACTH治療后再次緩解;1例血友病乙顱內出血患兒，血腫機化后腦內形成多發軟化灶，復發后其發作形式轉化成LGS，其余3例放棄治療。

3 討論

IS根據是否存在明確病因，可分為癥狀性及隱源性。癥狀性IS可由多種因素引起，主要有圍產期因素、神經皮膚綜合征、先天性遺傳代謝病、中樞神經系統感染、腦發育畸形、腦血管性疾病等。由嚴重腦畸形，顱內感染及結節性硬化引起的IS患兒預后差。本組82例癥狀性IS患者中因新生兒缺氧缺血性腦病、低血糖、顱內出血及早產等所導致的圍產期腦損傷有40例，在病因中所占比例約為48.8%，與文獻報道結果接近［2］。結節性硬化、21-三體綜合征、甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥、腦面血管瘤病等遺傳代謝性疾病共9例，所占比例約11.0%。由此來看，圍產期腦損傷是IS的常見病因，減少圍產期損傷是預防本病的關鍵;通過孕前科普宣傳，進行遺傳代謝性疾病產前篩查，從而減少IS的發生。據Riikonen［3］對214例 IS患兒平均25年隨訪顯示:31%的患兒死亡，其中1/3于3歲前死亡，61%于10歲前死亡。生存者中，18%轉變為LGS，僅36%發作完全停止，23%可進入普通中、小學校學習。

用ACTH或潑尼松治療IS，約50% ～75%的患者痙攣發作減少或完全控制同時腦電圖得到改善。但單藥治療復發率可達30%，多在停藥后2個月內復發，約1/3～1/2復發的患者再用ACTH治療仍有效。1940年Spies首次報道用維生素B6治療癲癇。Ohtahara首次嘗試大劑量維生素B6治療IS之后，人們逐漸把它作為治療IS的藥物之一，有效率約10%～30%，通常在用藥的2w內起效，起效迅速，隱源性較癥狀性療效好。對于吡哆醇依賴癥的患兒為首選。吡哆醛缺乏時，GABA水平降低，興奮閾值降低，易發生驚厥。因此，維生素B6的應用可起到提高興奮閾值，輔助控制發作的作用，日本已將維生素B6列為治療IS一線藥物。研究表明癲癇患者免疫異常的檢出率明顯高于正常人群，表現為 IgA、IgG、IgM水平異常;可檢出自身抗體，抗腦抗體等;T淋巴細胞數量下降，T淋巴細胞亞群的數量和分布異常。免疫機制異常是癲癇發作的病因之一。Ariizumi最早應用人血丙種球蛋白治療嬰兒痙攣，結果表明該療法具有一定的效果。其可能機制為:(1)Ig通過其Fc段與腦細胞非特異性結合直接抑制腦癲癇灶的活動;(2)Ig通過中和抗體或通過調節細胞免疫，抑制抗體的產生，阻斷免疫復合物對靶器官的作用，抑制癲癇的發作。Glauser等［4］應用TPM 治療 IS，最大劑量為 23.7mg/(kg·d)(15 ±5.7mg/(kg·d)，共治療11例IS患兒，9例獲得≥50%的發作緩解，其中5例痙攣發作完全控制。我科近4年來應用本研究中的多藥聯合治療方案，通過108例臨床資料統計可見其痙攣發作完全控制率83.3%，總有效率90.7%，療效優于目前文獻報道。該治療方案中所選藥物各自具有不同的抗癲癇機制，藥物之間的療效可能存在著協同作用。

目前國內外研究及報道顯示IS預后很差，尤其是患兒的精神運動發育將嚴重受損。一項多中心IS隨訪結果顯示約有69%的患兒合并智能低下，隨訪發現29%的患兒智商小于35［5］。既往長期隨訪研究，經治療后存活的IS患兒中，智能及運動能基本達到常人水平的僅占 7.7% ～16.0%［6］。王藝等［7］對127例IS患兒進行3年隨訪研究表明，86.6%的患兒存在不同程度的智能發育落后。IS存在智能低下的原因考慮:一部分是出生時缺氧導致腦損傷或先天遺傳代謝性疾病導致腦組織發育不良等原發疾病所造成，此類原因所致腦損傷一般生后即出現，基本不會呈進行性加重;另一部分原因是癲癇放電導致的腦損傷所引起的智能倒退或停滯。

近年來隨著新型有效的抗癲癇藥物的臨床應用，IS臨床發作控制率逐漸升高，但有學者發現部分痙攣控制者中腦電圖異常放電情況并未得到平行的改善，而是存在痙攣控制后的臨床下放電情況，陳國洪［8］結合腦電圖及智能測定顯示即使痙攣發作控制，仍存在臨床下放電的IS患兒其智能損害仍將會持續，所以對于IS臨床下放電的控制也是檢測治療方案的標準。我科的多藥聯合治療不僅痙攣控制率高，同時腦電圖的恢復情況良好，跟蹤隨訪智能測定情況也較治療前有明顯療效。搜集入院時、痙攣控制1月內及痙攣控制后6個月均行Gessel智能測定資料完整的21例患兒，結果顯示IS患兒發病后即可發現精神運動功能低下，表現為粗大運動、精細運動、語言能、應人能、應物能全面落后，尤以應人能和應物能落后更為明顯。臨床痙攣發作控制1個月時不能有效的改善其智能情況，但隨著時間推移，痙攣完全發作控制后6個月，測粗大運動、精細運動、語言能、應人能和應物能均較入院時有所改善。患兒智能改善的原因一方面在于臨床痙攣發作得以控制，另一方面在于腦電圖高峰失律消失，從而腦功能得到逐步改善。本組全部患兒經多藥聯合治療過程中密切監測肝腎功能及血常規、血離子等變化情況，未見嚴重不良反應及肝腎功能損害。

［1］ Wray CD，Benke TA.Effect of price increase of adrenocorticotropic hormone on treatment practices of infantile spasms［J］.Pediatr Neurol，2010，43(3):163 －166.

［2］ 李朝陽.圍產期腦損傷與嬰兒痙攣的關系分析［J］.中國優生與遺傳雜志，2010，18(2):61 －62.

［3］ Riikonen R.Long-term outcome of patients with West syndrome［J］.Brain Dev，2001，23:683 －687.

［4］ Glauser TA，Clark PO，McGee K.Long-term response to topiramate in patients with West syndrome［J］.Epilepsia，2000，41(1):91 －94.

［5］ Lagae L，Verhelst H，Ceulemans B，et al.Treatment and long term outcome in West syndrome:the clinical reality:A multicentre follow up study［J］.Seizure，2010，19(3):159 －164.

［6］ 陳 瑩，張月華.嬰兒痙攣的治療和預后研究進展［J］.中國循證兒科雜志，2011，6(1):65 －70.

［7］ 王 藝，陳 雯，邱鵬玲，等.嬰兒痙攣臨床診治與預后127例分析［J］. 中國實用兒科雜志，2006，21(3):191－193.

［8］ 陳國洪.嬰兒痙攣臨床下發作時血清NSE水平研究［J］.中國實用神經疾病雜志，2010，13(2):7 －9.