核苷(酸)類藥物序貫療法失敗后聯合用藥的比較研究

袁 勇

(海南醫學院附屬醫院中醫科，海口 570102)

核苷(酸)類藥物(nucleoside/nucleotide)是治療慢性乙型病毒性肝炎的主要藥物之一。在我國慢性乙型病毒性肝炎患者中，C型基因感染者遠遠超過B型，這往往成為臨床醫師選擇核苷(酸)類藥物的主要原因。現在國內常用的核苷(酸)類藥物有拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韋酯(adefovir，ADF)、替比夫定(telbivudine，TBF)、恩替卡韋(entecavir，ENT)。核苷(酸)類藥物在臨床過程中出現耐藥情況已是無法避免的問題。如果出現耐藥，臨床醫師往往采用序貫療法(單藥更替)或聯合用藥的方式進行治療。現對海南醫學院附屬醫院中醫肝病專科近6年的病例進行回顧，將核苷(酸)類藥物序貫療法失敗后的常用聯合療法進行比較研究。

1 對象與方法

1.1 對象 本組125例經篩選后均為臨床診斷為慢性乙型病毒性肝炎患者，剔除伴有肝硬化失代償期患者，出現腹水、脾功能亢進、上消化道出血等并發癥的病例。病例全部符合2010年中華醫學會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎的診斷標準［1］。其中男96 例，女29 例，年齡30～64(45.8±5.4)歲。

1.2 治療方法 A組65例:LAM-ADF序貫治療失敗后，停藥2個月，LAM聯合ADF治療;B組60例:LAM-ADF序貫治療失敗后，ENT聯合ADF。

1.3 療效評價 有效:癥狀和體征完全消失;實現完全病毒學應答指血清HBV DNA檢測不到(聚合酶鏈反應法)或低于檢測下限;血清學應答指血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉換，或HBsAg轉陰或 HBsAg血清學轉換;生物化學應答:指血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine transarninase，ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferas，AST)恢復正常，治療半年以上，療效維持不變，持續應答。部分有效:癥狀和體征完全消失;血清HBV DNA檢測較基線下降≥2 log10拷貝/mL(部分病毒學應答)，在抗病毒治療期間維持應答;血清學不應答;生物化學應答不完全。無效:癥狀和體征未完全消失;出現病毒學突破，HBV DNA水平比治療中最低點上升1 log10拷貝/mL，或一度轉陰后又轉為陽性;血清學應答失敗;可有或無ALT升高。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0軟件對數據進行統計分析。兩組療效的比較采用秩和檢驗。計量資料滿足正態分布，以±s表示。治療前后各項指標比較采用成組t檢驗。不同抗病毒藥物分組基線可比性采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 整體療效 A組40例患者有效，有效率為61.5%。B組50例患者有效，有效率為83.3%。B組臨床療效優于 A 組(uc=2.36，P ＜0.05)。

2.2 生化指標變化 治療后 B組的 ALT、AST、HBV-DNA及ALB水平與A組相比，差異具有統計學意義(P ＜0.01)。

表1 A組和B組抗病毒有效率比較 (例)

表2 治療前后肝功能、病毒指標比較(±s)

表2 治療前后肝功能、病毒指標比較(±s)

組別 例數 ALT(U/L)治療前 治療后 t P AST(U/L)治療前 治療后t P A 組 65 300.47 ±165.02 48.50 ±21.64 8.135 ＜0.05 289.35 ±126.13 51.23 ±23.38 7.236 ＜0.05.B 組 60 356.47 ±134.9 30.56 ±18.35 8.267 ＜0.05 304.35 ±118.45 48.23 ±22.38 8.012 ＜0.05 t 6.324 7.134 6.546 7.012 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數 HBV DNA(log10拷貝/mL)治療前 治療后 t P ALB(g/L)治療前 治療后t P A 組 65 3.96 ±4.57 0.95 ±0.24 8.524 ＜0.05 28.57 ±3.26 29.28 ±2.47 6.124 ＞0.05 B 組 60 4.03 ±3.58 0.37 ±0.16 8.964 ＜0.05 27.46 ±3.35 32.28 ±3.47 7.489 ＜0.05 t 6.148 8.012 5.987 8.014 P ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎的治療核心就是抗病毒治療，核苷(酸)類藥物是主要的臨床一線抗病毒藥物。拉米夫定、阿德福韋酯均呈現不同程度的耐藥率，因為阿德福韋酯抗病毒的效果欠佳，所以可能會導致序貫療法失敗，加上拉米夫定的作用乙肝病毒基因兩個突變位點與恩替卡韋的作用乙肝病毒基因突變位點重疊，拉米夫定和恩替卡韋存在一定的交叉耐藥性［2］，YMDD變異的存在會降低恩替卡韋的耐藥基因屏障，又會增加恩替卡韋單用的耐藥性可能。如何采取合適的聯合用藥方法成為慢性乙型肝炎序貫療法失敗后最大問題，治療方案中多數推薦聯合用藥，其策略在于兼具強效和高耐藥基因屏障、低耐藥發生率的治療且兩種藥物耐藥無交叉。根據《慢性乙型肝炎防治指南》［1］，如果序貫療法(LAMADF)失敗，停藥2個月，拉米夫定聯合阿德福韋酯是常用的治療方案。而本次臨床病例回顧表明，恩替卡韋聯合阿德福韋酯的治療方案，無論在病毒學應答、血清學應答還是生化學應答方面，都優于拉米夫定聯合阿德福韋酯聯合治療方案。從藥理作用機制上看，恩替卡韋作用乙肝病毒基因三個位點同時突變，恩替卡韋才有可能產生耐藥，而且恩替卡韋與阿德福韋酯不存在引起耐藥性的重疊基因突變位點［3］，故兩者可以聯合運用于序貫療法(LAM-ADF)失敗后，只是臨床過程中如何把握用藥時機，需要更深入的研究。

［1］ 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會傳染病與寄生蟲病分會.慢性乙型肝炎防治指南［Z］.2010.

［2］ 竇樂功，尤龍，傅英蘭.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的最新進展［J］.山東醫藥，2008，48(25):115-116.

［3］ 石銘，張靜.核苷酸藥物治療乙肝耐藥性分析［J］.現代預防醫學，2011，38(11):2214-2215.