D－二聚體和殘余血栓與靜脈血栓再發關系的Meta分析

陳 鋒，熊吉信

靜脈血栓栓塞癥 (venous thromboembolism，VTE)包括肺動脈栓塞癥 (pulmonary thromboembolism，PTE)和深靜脈血栓形成 (deep vein thrombosis，DVT)。國外資料表明，其發病率呈逐年上升趨勢，在心血管系統疾病中居第3位，僅次于冠心病和腦卒中［1］，已成為國際上關注的健康問題之一。

長期應用維生素K拮抗劑 (華法林)對預防初發的原發性VTE的再發有一定作用［2］，但是抗凝治療的最佳療程尚不確定。在發病最初的6～12個月內靜脈血栓再發的危險性最大，此后隨時間逐漸減低;同時，隨著抗凝藥物使用時間的延長，發生出血的風險性也會加大，1年內的出血率1%～3%［3－4］。因此確定合理的抗凝藥物療程具有重要的臨床意義。目前有研究發現，抗凝治療后高濃度D－二聚體和殘余血栓的存在，對VTE的再發有很高的陽性預測價值［5－6］。提示高濃度D－二聚體和殘余血栓可能在評價上述患者的合適抗凝療程中起一定作用。本研究應用Meta分析的方法研究停用維生素K拮抗劑后高濃度D－二聚體和殘余血栓對VTE患者VTE再發的預測價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略 英文檢索Embase，Medline，Cochrane Library數據庫，檢索詞為 (thrombosis OR thromboembolism)AND(d－dimer OR residual OR risk factor)AND(recurrent OR recurrence)。中文檢索中國學術期刊全文數據庫、萬方數據庫、重慶維普數據庫，主要檢索詞為 (靜脈血栓OR肺動脈栓塞)AND(復發OR再發)AND(D－二聚體OR殘余OR因素)。檢索年限1980年1月—2010年9月。

1.2 文獻的納入標準 (1)研究問題:停用維生素K拮抗劑后高濃度D－二聚體和殘余血栓與VTE再發的關系。(2)研究對象:初發的VTE患者，包括DVT和 (或)PTE患者，確診依據是通過超聲、CT診斷DVT，CT、MRI和肺通氣/灌注掃描診斷PTE;原發性和 (或)繼發性靜脈血栓患者;所有受試者均已完成至少3個月的維生素K拮抗劑治療，并已達到治療所需的藥物水平，即國際標準化比值 (INR)2.0～3.0;受試者停用抗凝劑后行彩超檢查殘余血栓;受試者停藥1個月后行靜脈血D－二聚體檢測: ＞500 ng/ml為高濃度，≤500 ng/ml為正常濃度;深靜脈血栓再發是指加壓超聲檢查結果與前次比較，血栓栓塞對側或同側可壓縮區段不能壓縮，或者殘余栓子直徑至少增加＞4 cm。PTE再發根據D－二聚體、CT、MRI和肺通氣/灌注掃描進行診斷。(3)研究類型:納入研究為隨機對照研究或多中心的前瞻性研究。

根據以上納入標準，剔除重復報告、研究質量差、信息不完整而無法利用的文獻后，納入此次分析的文獻共計7篇。

1.3 統計分析方法 采用Meta分析專用軟件Review Manager 5.0對篩選出的7篇文獻進行Meta分析。根據各獨立研究結果的齊性檢驗結果，若P＜0.05，說明各獨立研究結果不具有一致性，應采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應;反之，則說明各獨立研究結果具有一致性，則在計算合并統計量時使用固定效應模型。

2 結果

2.1 納入研究的一般特征 研究高濃度D－二聚體與VTE再發關系的文獻有4篇;研究殘余血栓與VTE再發關系的文獻有3篇。對入選文獻的原始數據進行綜合整理，納入文獻一般情況見表1和表2。

表1 納入高濃度D－二聚體與靜脈血栓再發關系研究的文獻Table1 Papers chosen in the research about the relationship between high concentration D－dimer and recurrent venous thromboembolism

表2 納入殘余血栓與靜脈血栓再發關系研究的文獻Table2 Papers chosen in the research about the relationship between residual venous thrombosis and recurrent venous thromboembolism

2.2 高濃度D－二聚體與VTE再發的關系 納入的4項研究中共1 539例患者，788例為對照者，異質性檢驗結果顯示P=0.93，表明各獨立研究間無統計學異質性，故進行固定效應模型分析，結果顯示D－二聚體水平增高組與D－二聚體水平正常對照組的靜脈血栓再發率有顯著性差異〔P＜0.00001，WMD=2.36，95%CI(1.65，3.36)，見圖1〕，表明高濃度D－二聚體與靜脈血栓再發率存在明顯的正相關性，停用維生素K拮抗劑1個月后D－二聚體濃度高于500 ng/ml的靜脈血栓患者容易再發靜脈血栓。

2.3 殘余血栓與靜脈血栓再發的關系 共納入3項研究，異質性檢驗結果顯示P=0.0008，表明各獨立研究間有統計學異質性，故采用隨機效應模型分析，結果顯示有殘余血栓組與無殘余血栓組的血栓再發率無顯著性差異〔P=0.93，HR=1.04，95%CI(0.44，2.47)，見圖2〕。

圖1 高濃度D－二聚體與靜脈血栓再發關系的Meta分析Figure1 Meta－analyze the relationship between high concentration D－dimer and recurrent venous thromboembolism

圖2 殘余血栓與靜脈血栓再發關系的Meta分析Figure2 Meta－analyze the relationship between residual venous thrombosis and recurrent venous thromboembolism

3 討論

本系統評價涉及兩個研究問題，即高濃度D－二聚體與靜脈血栓再發的關系和殘余血栓與靜脈血栓再發的關系。前者文獻的研究質量高于后者。(1)首先在研究對象方面，前者納入的4項研究中研究對象均是原發性靜脈血栓患者，而后者的研究對象包括原發性和繼發性靜脈血栓患者。靜脈血栓栓塞癥分為繼發性靜脈血栓 (如妊娠、產褥期、外傷或骨折、絕對臥床3 d以上、全麻性手術超過30 min、惡性腫瘤、嚴重的肝腎功能不全)、血栓形成傾向者 (如抗磷脂抗體綜合征、抗血栓缺陷、因子Ⅴ基因突變、蛋白S或C缺陷、抗磷脂抗體等)、原發性靜脈血栓 (排除繼發性靜脈血栓和血栓形成傾向者)。有血栓形成傾向者誘發血栓形成的因素長期存在，其靜脈血栓再發率較高;繼發性靜脈血栓者，其誘發因素去除后，其靜脈血栓再發率較低;而原發性靜脈血栓患者，誘發因素不明確，其血栓再發率居中。因此，研究靜脈血栓再發率，應將三者進行獨立的研究，以減少各種混雜因素的影響，目前大多數研究是單獨研究原發性靜脈血栓患者。(2)其次在樣本含量方面，前者樣本含量明顯大于后者，具有更強的檢驗效能。(3)最后在數據類型方面，前者文獻數據很詳細，提取的是各組的例數;后者文獻數據中因有的文獻沒有明確的例數，只能應用避免混雜因素的校正后相對危險比。因此，前者的檢驗效能高于后者，殘余血栓與靜脈血栓再發關系還是需要大量大規模的前瞻性隨機試驗來驗證。

本研究結果證明對于初發的原發性靜脈血栓栓塞患者，D－二聚體＞500 ng/ml與靜脈血栓再發的危險性相關。在停止抗凝治療1個月后，D－二聚體＞500 ng/ml的患者再發靜脈血栓栓塞風險很高，重新應用抗凝治療可以減少上述風險。而停止抗凝治療后，殘余靜脈血栓與個體血栓再發的危險性無關。

本研究的臨床價值，D－二聚體有助于確定靜脈血栓栓塞患者抗凝治療持續時間。對于初發的原發性靜脈血栓栓塞患者，為預防其復發應口服華法林抗凝治療3個月，停藥1個月后復查D－二聚體，如D－二聚體≤500 ng/ml，靜脈血栓再發概率較低可考慮不再口服華法林;如D－二聚體＞500 ng/ml，靜脈血栓再發概率相對較高，可考慮繼續口服華法林抗凝治療一段時間。

1 Goldhaber SZ.Pulmonary embolism thrombolysis:A clarion call for international collaboration［J］.J Am Coll Cardiol，1992，19: (2):246－247.

2 Kearon C，Kahn SR，Agnelli G，et al.Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease:American College of Chest Physicians Evidence－Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition)［J］.Chest，2008，133(6 Suppl):454S－545S.

3 Kearon C，Ginsberg JS，Kovacs MJ，et al.Comparison of low－intensity warfarin therapy with conventional－intensity warfarin therapy for long－term prevention of recurrent venous thromboembolism［J］.N Engl J Med，2003，349(7):631－639.

4 Agnelli G，Prandoni P，Santamaria MG，et al.Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis.Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators［J］.N Engl J Med，2001，345(3):165－169.

5 Palareti G，Legnani C，Cosmi B，et al.Predictive value of D－dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia［J］.Circulation，2003，108(3):313－318.

6 Baglin T，Palmer CR，Luddington R，et al.Unprovoked recurrent venous thrombosis:prediction by D－dimer and clinical risk factors［J］.J Thromb Haemost，2008，6(4):577－582.

7 Eichinger S，Minar E，Bialonczyk C，et al.D－dimer levels and risk of recurrent venous thromboembolism［J］.JAMA，2003，290(8):1071－1074.

8 Palareti G，Cosmi B，Legnani C，et al.D－dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy［J］.N Engl J Med，2006，355(17):1780－1789.

9 Prandoni P，Lensing AW，Prins MH，et al.Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism［J］.Ann Intern Med，2002，137(12):955－960.

10 Prandoni P，Prins MH，Lensing AW，et al.Residual thrombosis on ultrasonography to guide the duration of anticoagulation in patients with deep venous thrombosis:a randomized trial［J］.Ann Intern Med，2009，150(9):577－585.

11 Cosmi B，Legnani C，Iorio A，et al.Residual venous obstruction，alone and in combination with D－dimer，as a risk factor for recurrence after anticoagulation withdrawal following a first idiopathic deep vein thrombosis in the prolong study［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2010，39(3):356－365.