Embosphere微球栓塞在非小細胞肺癌介入中的臨床價值

許鳳 陳石偉 喬德林 李勇 徐志峰 施怡 陸晨暉

上海市浦東新區公利醫院腫瘤內科，上海200315

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占85%，5年生存率＜15%［1］。因此，目前臨床上通常采用多學科綜合治療策略，結合局部與全身系統性治療非轉移性NSCLC。隨著介入放射學的不斷發展，超選擇支氣管動脈栓塞化療治療支氣管肺癌顯示出較好的效果［2-3］，成為治療中、晚期肺癌的有效方法之一。栓塞微球是介入化療中使用的栓塞劑，在肝癌及脾功能亢進等栓塞治療中的應用多見，但是在肺癌中的應用報道少見。本文旨在比較使用不同栓塞劑栓塞后的近期療效和不良反應，并進行總結報道。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2008年5月—2010年10月本院經病理或細胞學確診為中晚期NSCLC患者65例。入選標準：⑴經病理學明確診斷，按照RECIST標準具有1個或多個可測量的病灶；⑵排除化療禁忌證；⑶年齡18～78歲。ECOG評分0～2分，預期生存期>3個月；⑷初治的晚期患者不能或不愿手術者；⑸所有患者簽署書面知情同意書。排除標準：⑴曾接受過放化療；⑵對鉑類藥物有過敏史；⑶存在腦部轉移病灶；⑷有凝血功能障礙或使用過抗凝溶栓藥物、活動性消化道潰瘍者；⑸無法控制的高血壓、糖尿病、癥狀明顯的心血管疾病及大量胸水無法平臥者。依據國際抗癌聯盟(UICC)2002年制定的TNM分期標準,按照單盲法隨機分組。A組(Embosphere微球組)32例，男性20例，女性12例，年齡28～78歲，中位年齡(62.09±11.09)歲，病理類型：鱗癌17例，腺癌12例，其他病理類型3例，中央型20例，周圍型12例，Ⅲa期5例，Ⅲb15例，Ⅳ期12例。B組(明膠海綿組)33例，男性22例，女性11例，年齡30～75歲，中位年齡59.82歲，病理類型：鱗癌19例，腺癌10例，其他病理類型4例，中央型18例，周圍型15例，Ⅲa期7例，Ⅲb14例，Ⅳ期12例(表1)。

表1 基本資料的比較Tab.1 Comparison of demographic characteristics[n(%)]

1.2 治療方法

常規血管介入準備，使用4F或5F導管插管至支氣管動脈并造影證實，然后用SP導管超選插管避開脊髓動脈及肋間動脈，再造影明確腫瘤供血的靶動脈(圖1)。兩組均先進行支氣管動脈灌注稀釋的吉西他濱(1.0 g/m2)；然后A組將Embosphere栓塞微球混入稀釋的順鉑(75 mg/m2)及適量對比劑透射下經導管注入，至造影劑出現滯留時停止。微球的注射劑量為0.5～3 mL，平均2 mL，可選規格為直徑300～700 μm(根據腫瘤大小及血供選用)；B組以明膠海綿顆粒混入稀釋的順鉑(75 mg/m2)及適量對比劑行腫瘤血管栓塞。常規止吐、水化等輔助治療，每3周為1個周期，每治療2個周期進行病情評估，治療4個周期后進行療效評價。

1.3 療效評定標準及不良反應分級

按照 RECIST統一評價標準，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。近期療效以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。

不良反應分級標準按照NCI第2版。介入治療前以增強螺旋CT確定靶病灶，每治療2個周期后全面復查評估，治療4個周期后記錄療效及不良反應。

圖1 DSA造影明確腫瘤靶動脈Fig.1 The target artery of tumor was verified by arteriography through DSA

1.4 統計學處理

采用SPSS 13.0軟件包進行統計學分析。RR、DCR和不良反應的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效

A組32例在第2個周期后行支氣管動脈灌注時血管造影，大部分患者靶病灶血管幾乎閉塞，故僅需化療藥物灌注，3例病灶有血管再通現象，故予再次微球栓塞；B組33例在第2個周期后行介入時血管造影發現血管再通現象較多，故需要明膠海綿多次栓塞。兩組65例總計介入術260臺次，其中灌注栓塞88次，單純灌注172次。治療4個周期結束后1個月復查胸部CT與介入前胸部CT進行對比。A組32例，其中CR 2例、PR 23例、SD 6例，PD 1例，6例咯血患者栓塞后停止，3例肺不張患者肺復張，4例Ⅲa期患者獲得PR后行手術治療。B組33例，其中CR 2例、PR 15例、SD 13例、PD 3例，5例咯血患者術后停止，2例肺不張患者肺復張。A組和B組RR分別為78.12%和51.52%(P=0.025)；DCR分別為96.88%和90.91%(P=0.317)。支氣管動脈灌注栓塞化療可使腫瘤病灶縮小，腫瘤分期下降(圖2)。

圖2 肺癌在支氣管動脈灌注化療及Embosphere微球灌注栓塞前后的CT檢測圖片Fig.2 CT scan showed lung cancer before and after bronchial arterial infusion (BAI) plus Embosphere microspheres transcatheter arterial embolization

2.1 不良反應

兩組均未見脊髓損傷、動脈內膜損傷、局部血腫、皮膚損傷及食管炎等較嚴重局部并發證。主要不良反應為化療藥物的胃腸道反應及骨髓抑制反應，兩組在血液學及非血液學反應差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

3 討 論

目前全世界肺癌的發病率逐年上升，很多患者就診時已經處于中晚期。雖然部分ⅢA期的NSCLC可采用手術切除，但大多數患者因腫瘤局部侵犯范圍較廣或總體健康狀況不佳而無法直接接受手術，此類患者可先進行術前新輔助化療，繼以手術切除。ⅢB期和Ⅳ期的NSCLC通常無法手術根治，中晚期肺癌患者可以從化療、放療、介入、手術等多學科綜合治療中獲益。近20多年來，影像學技術的發展為肺癌血管影像的研究提供了可靠的技術保障，通過對肺癌血供的深入研究，肺癌的血管介入治療理論已得到肯定，成為治療中晚期肺癌的特色手段之一［4］。支氣管肺癌主要由支氣管動脈供血，經支氣管動脈灌注和栓塞是支氣管肺癌的主要介入治療手段，而且獲得了比全身化療效果更好的近期療效，尤其對于肺癌合并大咯血患者［2-4］。通過支氣管動脈將化療藥物直接注入腫瘤供血靶動脈，瘤體局部藥物濃度大大超過傳統的靜脈途徑給藥，高濃度的抗癌藥物不但能阻止腫瘤細胞DNA的合成，并能產生細胞毒性作用進一步破壞癌細胞，還能進入肺門及縱隔的轉移淋巴結，抑制肺癌的近處轉移及擴散；在此基礎上進行腫瘤供血動脈的栓塞，可以阻斷腫瘤血供使腫瘤組織缺血壞死，并使腫瘤組織內長時間維持藥物高濃度。由于全身藥量明顯小于靜脈給藥量，故不良反應明顯減少，療效更好［5］。支氣管動脈灌注栓塞化療可使腫瘤病灶和陽性淋巴結縮小或消失，使腫瘤分期下降，甚至為手術根治創造可行性，提高NSCLC患者生存率。

表2 常見Ⅱ級以上不良反應發生率比較Tab.2 Comparison of incidence rate of side effects above stage Ⅱ in the two groups[n(%)]

用于介入的栓塞劑種類繁多，其中明膠海綿較廣泛地應用于支氣管肺癌的化療栓塞，能阻斷腫瘤血供，相對安全，但是可以被蛋白水解酶很快分解，所以血管再通相當快，需要多次栓塞。

本研究選用的Embosphere微球是由三丙烯微球明膠共聚物制成的圓球狀栓塞物，是栓塞治療的新材料。動物試驗已證明Embosphere微球的可靠性，其栓塞性能優越［6］。Embosphere微球廣泛應用于子宮平滑肌瘤、神經系統腫瘤、骨腫瘤、肝癌的栓塞治療［7-10］。栓塞微球全面提升栓塞治療有效性，具有卓越的操控性和可靠性，是可壓縮性和彈性材料，能暫時壓縮至原有體積的1/3，從而能順利地通過各種超微導管，而輸送完畢到達靶血管后，恢復至固有圓形形狀，使栓塞效果永久，栓塞部位確切。原因有4點；⑴非聚集性質：微球的親水表面和圓球形狀可防止共在導管腔內及微血管內的聚集情況；⑵完全性閉塞：Embosphere微球良好的生物相容性，非吸收性和細胞黏附性能確保完全的機械性閉塞；⑶高度靶向輸送：Embosphere微球有6種不同尺寸規格備選，從而確保與被栓塞組織合適的精確契合，這種特性可使醫師靶向栓塞腫瘤周圍微血管結構，在維持器官主要供血動脈開放的同時靶向栓塞腫瘤的供血動脈；⑷Embosphere微球在靶向輸送過程表現出持續不變的立體圓球形狀，與血管內徑配使栓塞更確切。

本研究總結了Embosphere微球在肺癌介入中的應用，顯示了良好的近期療效，A組的治療有效率和不良反應與參考文獻［11］相似。預防肺癌灌注化療栓塞的不良反應，關鍵仍是嚴格遵守操作規范，嚴格把握適應證。由于觀察時間短、樣本量較少，未能獲得1年以上的生存率等數據，沒有遠期療效評價，今后將繼續進行相關研究，更好地總結臨床工作。

［1］ 白皓, 韓寶惠.吉非替尼治療50例非小細胞肺癌腦轉移的臨床分析［J］.中國癌癥雜志, 2010, 20(2): 134-139.

［2］ 吳沛宏, 黃金華, 羅鵬飛, 等.腫瘤介入治療學［M］.第1版.北京: 科學出版社, 2005: 579-588.

［3］ 羅小平, 謝微波.超選擇性腫瘤滋養動脈插管化療栓塞在肺腫瘤治療中的價值: 附90例報告［J］.重慶醫科大學學報, 2007, 32(8): 862-865, 879.

［4］ 廖美琳, 陳智偉, 李子明, 等.肺部腫瘤學［M］.第1版.上海科學技術出版社, 2008: 386-392.

［5］ 臧愛華 , 于丁, 柯玉華, 等.我國晚期非小細胞肺癌化療作用現狀分析［J］.中國腫瘤, 2005, 14(9): 611-613.

［6］ 譚國勝, 楊建勇, 郭文波, 等.應用三丙烯微粒球對豚鼠子宮肌瘤模型行子宮動脈栓塞的試驗［J］.中國組織工程研究與臨床康復, 2010, 14(8): 1377-1381.

［7］ 沈濤, 黃優華, 石紅建, 等.超選擇動脈栓塞治療肝血管瘤中兩種不同栓塞劑的療效觀察［J］.臨床肝膽病雜志.2011, 27(5): 528-530.

［8］ LAURENT A, WASSEF M, CHAPOT R, et al.Partition of calibrated tris-acryl gelatin microspheres in the arterial vasculature of embolized nasopharyngeal angiofibromas and paragangliomas［J］.J Vasc Interv Radiol, 2005, 16: 507-513.

［9］ WORTHINGTON-KIRSCH R L, SISKIN G P, HEGENER P, et al.Comparison of the efficacy of the embolic agents acrylamido polyvinyl alcohol microspheres and tris-acryl gelatin microspheres for uterine artery embolization for leiomyomas: a prospective randomized controlled trial［J］.Cardiovasc Intervent Radiol, 2011, 34(3): 493-501.

［10］ 邵海波, 張曦彤, 李紅, 等.栓塞微球在肝癌介入治療中的應用［J］.介入放射學雜志, 2008, 17(11): 776-778.

［11］ 李威, 李大偉.動脈介入健擇、順鉑治療肺癌的臨床研究［J］.中國肺癌雜志, 2009, 12(6): 535-536.