4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯及其衍生物索拉菲尼的合成

孫 超，李彥辰，柳麗娜，徐 赫，侯艷君

（黑龍江大學 化學化工與材料學院,黑龍江 哈爾濱150080）

工程師園地

4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯及其衍生物索拉菲尼的合成

孫 超，李彥辰，柳麗娜，徐 赫，侯艷君

（黑龍江大學 化學化工與材料學院,黑龍江 哈爾濱150080）

本文以鄰氯三氟甲苯為起始原料，經混酸硝化，催化氫化，與BTC在1,2-二氯乙烷和1,4-二氧六環的混合溶劑中回流制得4-氯-3-（三氟甲基）苯異氰酸酯（三步總收率87.4%），再與4-（4-氨基苯氧基））-2-（甲基氨甲酰基）吡啶縮合成脲，制得抗腫瘤藥物索拉菲尼，總收率為：84.0%，純度：99.1%。

4-氯-3-（三氟甲基）苯異氰酸酯；索拉菲尼；合成

Abstract:The target productwas prepared from p-Chlorobenzotrifluoride (1),which was transformed into the corresponding isocyanate(4)bymixed acid nitration,catalytic hydrogenation,and refluxed with BTC in the solution of 1,2-dichloroethane and 1,4-dioxare（the total yield of three stepswas 87.4%）,then 4 reacted with 4-(4-aminophenoxy)-N-methyl-2-pyridinecarboxamide（5）togive theunsymmetricaldiarylurea sorafenib（6）asantitumor agent,the totalyieldwas84.0%,purity 99.1%.

Key words:4-chloro-3-trifluoromethylaniline;sorafenib;synthesis

索拉非尼(sorafenib)是拜耳和ONYX公司共同研制的一種多靶點的生物靶向新藥,臨床前研究和臨床試驗提示索拉非尼有廣泛的抗腫瘤作用。美國FDA已于2005年12月20日批準了索拉非尼用于治療晚期腎細胞癌,這是近十多年來世界上被批準的治療晚期腎癌的第一個新藥,是晚期腎癌治療的重大進展[1，2]。4- 氯 -3-(三氟甲基)苯異氰酸酯則是其合成過程中的重要中間體[3-5]，目前，尚無商品出售。文獻[4]報道以4-氯-3-三氟甲基苯胺（3）的鹽酸鹽和固體光氣（BTC）在甲苯中回流18h制得該中間體，收率僅為86%，純度不高，反應時間也較長，且該工藝原料仍不易得。本文以鄰氯三氟甲苯為原料，經混酸硝化，氫化還原，再與BTC在1,2-二氯乙烷和1,4-二氧六環的混合溶劑中回流反應，可制得純度較高的中間體4-氯-3-（三氟甲基）苯異氰酸酯（4），三步總收率可達87.4%。之后再與4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶（5）縮合得最終產品索拉菲尼，進一步驗證了中間體產品的質量，總合成路線見圖1：