心腦血管疾病患者心率變異性與阿司匹林抵抗的研究

金英玉,劉 倩,于修楠,玉光哲,桑卓琦,李曉光,劉鴻雁,張 雋,辛曉敏

(1.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院檢驗科,黑龍江哈爾濱150001;2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院急診外科,黑龍江哈爾濱150001;3.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科;4.哈爾濱醫科大學附屬第四醫院神經內科)

大規模臨床試驗薈萃(meta)分析證實[1],阿司匹林可減少高危患者心源性猝死、心肌梗死及腦卒中的危險性23%,但是在使用阿司匹林過程中,發現阿司匹林的抗血栓作用在所有患者中不是一致的,有些患者盡管服用阿司匹林治療,仍再發血栓事件,人們稱之“阿司匹林抵抗”。心率變異性(Heart Rate Variability,HRV)是反映自主神經對心臟調控的特異性定量指標。近年來,HRV分析是較為受關注的無創性心電監測指標之一,可用來預測心臟性猝死,評價心臟自主神經的活動性、均衡性及相關的病理狀況。自主神經活動受損被認為是心臟功能異常的一個重要指標,同心臟源性病死率的升高密切相關。由于心血管活動中樞位于腦,因而腦部的病變必然會引起自主神經張力的改變。而急性腦卒中可引起各種心電圖變化,并越來越引起臨床上的關注。本文目的是探討心腦血管患者中阿司匹林抵抗者心率變異性指標的變化,分析阿司匹林抵抗與HRV指標的關系,為臨床及時評價服用阿司匹林作為二級預防的患者提供更好的實驗指標。

1 資料與方法

1.1 研究對象

對照組為2004年1月-2006年12月期間我院體檢中心健康體檢者88例,男 46例,女 42例,平均年齡為(57±6)歲,無任何疾病史。2006年1月-2007年12月期間我院心內科和神經內科住院患者168例,男 96例,女72例,平均年齡為(56±8)歲。其中不穩定性心絞痛32例,穩定性心絞痛31例,心肌梗死25例,腔隙性腦梗死組57例,動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死組23例,以上疾病均臨床診斷明確。所有患者每日口服阿司匹林100 mg,至少服用7天以上。排除標準:服用抵克立得、雙嘧達莫其他非甾體類抗炎藥物;注射肝素或低分子肝素;有家族或個人出血史;血小板計數＞450×109/L或＜150×109/L;血紅蛋白＜8 g/dl;骨髓增生癥病史;肝素誘導的血小板減少;入院一周前有重大手術史;異型蛋白血癥。

1.2 主要試劑與儀器 選用美國Biomedicalsystem公司的世紀智能三導心電圖檢測系統及其Holter分析軟件。560-Ca型血小板聚集儀及原裝配套試劑(Chrono-log公司)。

1.3 記錄受檢者24小時動態心電圖 SDNN:全部正常竇性心博期間NN的標準差。RMSSD:全部相鄰NN期間之差的均方根SDANN:全部時程中每5 min NN期間平均值的標準差。頻域指標:均為 5 min時間段。TP:總功率,頻段 ≤0.4 Hz。LF:低頻功率,頻段 0.04-0.15 Hz。HF:高頻功率,頻段 0.15-0.40Hz。LF/HF:低頻功率與高頻功率之比。

1.4 血小板聚集功能測定 晨起空腹采血4.5 ml,1∶9枸櫞酸鈉抗凝,900 rpm離心8分鐘分取富血小板血漿,3 000 rpm離心15分鐘分取乏血小板血漿,分別用ADP和AA作誘導劑測定血小板聚集功能,以上操作在2h之內完成。采用Gum等[2]阿司匹林抵抗標準:10 μ mol/L ADP誘導血小板平均聚集率≥70%和0.5 mmol/L AA誘導血小板平均聚集率≥20%;阿司匹林半抵抗者(aspirin semiresponders,ASR)為符合上述兩個標準之一即可。

1.5 統計學方法 計量資料采用t檢驗;計數資料采用 χ2檢驗。

2 結果

2.1 正常對照組和阿司匹林抵抗組和阿司匹林敏感組ADP和AA引起的血小板聚集功能試驗結果,見表1。在所研究的對象中,我們沒有發現阿司匹林完全抵抗者,阿司匹林半抵抗發生率為 12.5%(21/168)。

由表1可見服用阿司匹林后,血小板聚集功能與同一誘導劑的對照組比較有顯著差異(P＜0.05),AA誘導的血小板聚集功能中,ASR組和AS組比較有極顯著差異(P＜0.01),而ADP誘導的血小板聚集功能中,ASR組和AS組比較無顯著差異。

表1 血小板聚集功能試驗結果

2.2 ASR和AS患者的基本統計學特征

表2 ASR和AS患者的基本統計學特征

從表2中,可以看出阿司匹林抵抗與年齡無關,而與性別存有相關性(P=0.04),與糖尿病無關,與高血壓存有相關性(P=0.01)。

3.3 ASR和AS患者HRV時域參數和頻域參數的比較

表3 ASR和AS患者HRV時域參數和頻域參數的比較

從表3中,可以看出ASR和AS患者HRV時域參數和頻域參數有顯著統計學差異。

3 討論

抗血小板試驗聯合報告(Antiplatelet Trialists,Collaboration)[1]第一、二、三報告的結論認為阿司匹林應用于心腦血管疾病高危患者可以降低25%心腦血管病事件如死亡、心肌梗死、卒中;降低48%的血管搭橋及動脈栓塞事件;減少肺栓塞事件67%,減少深靜脈血栓事件67%。然而臨床觀察中仍有部分患者對阿司匹林的心血管保護作用存在阿司匹林抵抗現象,即應用阿司匹林治療的患者仍會發生心血管血栓事件。

我們研究了168例心腦血管病患者,有21名發生阿司匹林抵抗,發生率為12.5%。國內外對阿司匹林抵抗發生率報道變異較大,為8%-45%。其原因可能是由于不同的血小板研究方法,不同的AR定義,以及樣本數量的不同。阿司匹林抑制血小板聚集,通過體外試驗可以測得,這已經過大規模臨床試驗得到證實[1]。我們的實驗結果也證實了這一點,即服用阿司匹林的患者,無論是以AA還是以ADP作誘導劑,同對照組相比,其血小板聚集功能仍有顯著差異。

患者基礎情況即年齡,性別、相應的病史都可能影響阿司匹林的藥物療效。已有研究表明阿司匹林抵抗可涉及到所有類型的患者,無血管疾病的健康人通過實驗室檢測也有阿司匹林抵抗。我們的研究顯示女性確實易發生AR(P=0.04),但是我們檢測出的ASR組的年齡(55.6±11.4)比AS組(60.3±10.3)要小一些(P=0.13),這個結果似與以前的研究者不同,仍需要進一步擴大樣本數量來研究。

在我們的研究中糖尿病不與AR相關。但高血壓卻顯示出了與AR的顯著相關性(P=0.01),這同我們以前研究的結論是一致的[3]。眾所周知,高血壓可以增加血液粘稠度,促進紅細胞聚集,后者可導致剪切力的增高和血小板聚集增加,而且血小板和紅細胞之間的相互作用能影響血小板反應,紅細胞存在時可誘導血小板中的TXB2合成增加,5-羥色胺(5-HT)、β血栓球蛋白(β-TG),額外ADP 釋放增加,這表明紅細胞調節血小板二十烷醇形成。通過血小板釋放反應、二十烷醇合成、血小板不斷聚集可能有助于阿司匹林抵抗的產生[4]。

HRV分析中SDNN主要反映的是自主神經功能整體的變化,評價自主神經受損程度;SDANN反映心率緩慢變化,評價交感神經張力的大小,當交感神經張力增高時其值降低。RMSSD則反映心率快速變化,是評價迷走神經功能的敏感指標,當迷走神經張力降低時其值降低。近年來,國內外大量研究已經顯示了自主神經系統在心臟意外事件發生中的重要性,尤其是心肌缺血或梗死之后。HRV作為定量分析心臟自主神經系統張力的方法已經得到公認。冠心病心肌缺血可導致自主神經功能受損,使心率變異性下降。大量的研究證實,冠心病有或無急性心肌梗死、心衰時,迷走神經功能均減低。

腦卒中患者存在以交感神經張力增高、迷走神經張力降低為特點的自主神經功能紊亂。急性腦功能損傷后神經傳導通路受累,自主神經失去中樞的整合作用,交感與副交感之間的平衡被打破,心臟發生繼發性損傷,故急性腦卒中患者顯示HRV降低。

Andersen等[5]報道在阿司匹林抵抗者體內的血小板處于高反應狀態。冠心病患者交感神經活動亢進,進一步激活血小板,從而有助于阿司匹林抵抗的發生。腦卒中等中樞神經損傷后,自主神經功能發生紊亂,交感神經末梢兒茶酚胺也有大量釋放。Hurlen等[6]發現在被確診為心肌梗死的患者運動時阿司匹林抗血小板作用被削弱,而靜息時抗血小板作用正常發揮,結論認為兒茶酚胺激活的血小板不能被阿司匹林有效地抑制。Ersoz等[7]也發現阿司匹林不能有效地抑制交感-腎上腺系統引起的血小板激活。所以,冠心病和腦卒中患者心臟交感神經和迷走神經之間的相互關系失去了平衡,HRV下降,更易發生阿司匹林抵抗。

通過對HRV和阿司匹林抵抗關系的研究提示我們HRV下降的患者服用阿司匹林時,要定期檢測血小板聚集功能,一旦發生阿司匹林抵抗,應提示這類患者要及時調整抗血小板藥物,加大阿司匹林的劑量或換用其他抗血小板藥物。有助于早期識別高危患者,指導臨床治療,提高生存率。

[1]Antithrombotic Trialists'Collaboration.Collaborative meta-mata-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for preventionof death,myocardial infarction,and stroke in high risk patients[J].BMJ,2002,324:71.

[2]Gum PA,Kotte-Marchant K,Welsh PA,et al.A prospective,blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease[J].J Am Coll Cardio,2003,41:961.

[3]金英玉,玉光哲,辛曉敏,等.冠心病患者心率變異性與阿司匹林抵抗的研究[J].中國實驗診斷學,2009,13(3):371.

[4]金英玉,辛曉敏,張云平,等.反復腦梗死患者服阿司匹林后血小板聚集功能的變化[J].中國實驗診斷學,2006,10(3):269.

[5]Andersen K,Hurlen M,Arnesen H,et al.Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease[J].Thromb Res,2002,108:37.

[6]Hurlen M,Seljeflot I,Arnesen H.Increased platelet aggregability during exercise in patients with previous myocardial infarction.Lack of inhibition by aspirin[J].Thromb Res,2000,99:487.

[7]Ersoz G,Tikiz H,Yakaryilmaz A,et al.Differential effect of aspirin on platelet aggregation in patients with coronary artery disease[J].Jpn Heart J,2003,44:21.