對城市功能核心區實施新版GMP的思考

□文

藥監工作人員在企業調研

2010年，北京市藥品監督管理局原東城、西城、崇文、宣武四分局合并完畢，形成新藥監東城分局和新藥監西城分局。城區合并工作剛剛結束，適逢新版藥品生產質量管理規范（GMP）公布實施。東城、西城現有7家藥品生產企業，根據其特點，可將其分為：中成藥國營生產企業（含傳統劑型大型國企）；中藥飲片生產企業；化藥、中成藥普通劑型民營生產企業三類。在新形勢下，中心區監管力量發生了怎樣的改變？新版GMP在認證與檢查方式上又作了哪些調整？在新的調整中會存在哪些隱患？筆者就此進行了調查。

傳統技術要與時代發展相結合

在中成藥生產企業中，一些大型國企為維持良好聲譽，其產品總體質量基本能得到保證。但是，正是由于其規模大，歷史悠久，以生產傳統劑型為主，且下屬多個生產基地，部分員工固有觀念不能緊跟政策發展趨勢。他們認為，傳統中成藥在最初的形成階段不受GMP的約束，即便有些生產過程不完全符合GMP的要求，其質量也不會受到影響。

這些大型國企中，有些企業經批準，將某產品原藥材的配料、粉碎與混合工序委托其他生產基地，如提取、濃縮、滲漉工序在甲生產基地完成；混合與烘干、研配、灌裝、壓板、外包裝工序在乙生產基地完成。由于各生產基地（包括委托加工單位）管理方式不同，管理水平和重視程度也不同，從而加大了藥品質量風險。雖然這些企業大部分品種的工序分配不都如此復雜，但每個品種的生產至少涉及兩個生產基地，其中不乏部分工序委托加工的情況。

一些國企品質保障部是總負責各基地質量管理的部門，部門工作人員質量管理意識較強，能夠緊跟GMP發展動向，較迅速執行藥監局各類文件精神。但是，下屬各基地對品質保障部所傳達精神的理解有所不同，反應速度有快有慢；各基地在實際生產中遇到的困難也不盡相同；個別質量負責人員對GMP、標準作業程序（SOP）等理解不透徹，不能有效執行，使得基層崗位操作人員對質量管理要求一知半解、操作不符要求，這些都增加了產品出現質量問題的風險。

經驗不是安全的替代詞

對于中藥飲片生產企業，有專門的GMP標準對其進行要求。筆者通過調查發現，一些中藥飲片生產企業質量管理意識普遍不強。他們認為，只要按照經驗工序，產出的飲片質量不會發生大的問題。這里存在幾個容易出現不符合GMP要求的因素，如企業是否確實能夠按照中藥飲片炮制規范等標準進行生產；生產完畢的飲片經儲存過程，再出廠的質量是否能夠得到保證；其本身質量是否合格（防蟲、防潮等），或者為保持飲片良好外觀，是否采用不恰當手段對其進行加工（如過度熏蒸）。如果不重視飲片質量管理，這些都會為藥品質量安全埋下隱患。

在多次現場檢查中，筆者認識到，化藥、中成藥普通劑型民營生產企業管理層業務素質普遍較低、從事企業管理（不僅是藥品生產質量管理）人員的經驗不夠豐富，處理藥品生產過程中出現的各種問題時方法不得當，導致員工質量管理意識較差。

同時，這類企業規模小，管理人員數量少，常年生產的產品品種少，無高風險品種，容易產生“生產的品種少，風險低，不會發生質量問題，不會有藥品安全事故”的想法，即質量管理意識淡薄。筆者在查看某藥品生產企業工藝規程時發現，該藥品生產環節干燥工序操作規程是這樣描述的：“溫度到達45℃～65℃時停止干燥”。筆者認為，可以理解制作工藝規程的人所要表達的意思是：“在干燥過程，干燥箱溫度可以設置在45℃～65℃之間的任何溫度”。但是按照第一種表達方式，字面的意思則是“干燥溫度一旦到達45℃～65℃之間的任何溫度就立即停止干燥”。就干燥溫度這樣簡單的問題，工藝規程的草擬人、審核人、批準人竟不能表述明確，可見企業總體業務素質亟待提高。

藥監工作人員現場檢查轄區藥品生產企業

自2009年實施質量受權人制度至今，關于質量受權人在企業中的選拔和所處位置，以及質量受權人是否能夠真正起到預期的作用，一直都是值得商榷的問題。雖然新版GMP著重提出藥品生產企業應當實施質量受權人制度這一要求，但是，在民營企業，質量受權人雖然在制度、記錄等文件的字面上履行質量受權人職責（即質量受權人“批放行簽字”），但在實際決策中，質量受權人仍然受到企業經營者的制約，不能大展手腳，加之這類后進的中層管理人員缺乏企業管理經驗，更不能切實執行質量受權制度。

新版GMP對藥品生產企業的文件管理和人員質量管理意識等軟件方面的要求大幅提高，倘若企業管理層沒有健全的質量管理思維模式，其企業在GMP方面仍有很大風險。

GMP監管力更上一層樓

筆者發現，四個分局通過整合，形成兩個新的藥監分局，中心區監管力量得到提升，檢查人員可調動性增強，監管經驗也得以積累和補充。

原有分局檢查員的監管資源多年局限在所轄藥廠，在某種程度上，與藥廠建立了一種默契，如：何種信息能夠得到；何種情況不宜觸碰；企業的長處或優勢是什么等。雖然，這樣的默契使得相關檢查人員對企業有較深的了解，但長此以往，難免形成監管慣性思維，甚至在檢查中會“知難而退”。

如今，檢查員不僅來自安監科，還有其他科室具有其他業務實踐經驗的檢查員加入藥品生產安全監管工作。兩區合并后，筆者發現，通過對人員的調整，舊的監管模式被打破了，檢查角度和關注點

都較以前有所不同，老

問題得以用新的方法解決，舊的檢查環境中可以發現新的問題，新發掘的問題又得以由新的手段解決。

檢查從符合性轉為有效性

新版藥品GMP引入了“質量風險管理”的概念，并增加了一系列相應新制度，如供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標（OOS）調查、糾正和預防措施（CAPA）、持續穩定性考察計劃、產品質量回顧分析等。這些制度分別對各個環節可能出現的風險進行管理和控制，促使生產企業建立相應的制度，及時發現影響藥品質量的不安全因素，主動防范質量事故的發生。

在98年版GMP實施期間，不少檢查員在執行GMP檢查過程中，出現過于主動，急于判斷的現象。如今，在新版GMP指導下，檢查員需要逐步轉變檢查方式，變為讓企業來主動表達、展示他們的思維方式，發揮企業的主觀能動性。此外，檢查員也將更加關注企業的軟件建設和人員素質，突出“硬件重要、軟件更重要、人員最重要”的管理理念。這樣可以促使檢查員的思維方式更加多元化，可以從多角度看問題，如站在企業的角度觀察，充分了解企業的管理模式和工作方式；通過溝通促進理解，并允許企業有不斷改進的過程；站在監管的角度判斷，重視科學性、系統性和風險性。

新版GMP不再通過制定與其對應的檢查項目而對檢查結果進行判定，而是以風險評估為原則，更加重視發現問題過程。也就是說，GMP檢查由從簡單的“是”與“否”的符合性檢查轉為有效性檢查。

新版GMP對企業要求更高

筆者發現，與98年版GMP相比，新版GMP調整了其對無菌制劑生產環境的潔凈度要求。增加了對設備設施的要求。對廠房設施分生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區分別提出設計和布局的要求，對設備的設計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態標識、校準等幾個方面也都做出具體規定。無論是新建企業設計廠房還是現有企業改造車間，都應當考慮廠房布局的合理性和設備設施的匹配性。

質量管理體系是由組織機構、職責、程序、活動和資源等構成的完整系統。新版藥品GMP在“總則”中增加了對企業建立質量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執行。

新版藥品GMP分門別類對主要文件的編寫、復制以及發放提出了具體要求，旨在規范文件體系的管理，增加指導性和可操作性。

在新版GMP中，“機構與人員”一章明確要求，將質量受權人與企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人一并列為藥品生產企業的關鍵人員，并從學歷、技術職稱、工作經驗等方面提高了對關鍵人員的資質要求，并明確了關鍵人員的職責。

此外，從新版GMP的理念出發，企業培訓顯得更加重要。只有在藥品生產關鍵人員完善質量管理意識的同時，通過培訓，進一步樹立、培養、加強企業員工質量管理意識，切實從保障藥品安全出發，腳踏實地地做好質量、管好質量，新版GMP才能得以真正實施，質量管理才能真正落到實處。