尼群地平的工藝改進及優化

金連玉 周輝

尼群地平的工藝改進及優化

金連玉 周輝

尼群地平為二氫吡啶類藥物，化學名為1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯甲酯，屬于鈣拮抗劑，其藥理作用類似于硝苯地平，對血管松弛作用較硝苯地平強，降壓作用維持時間久，藥效為硝苯地平的4倍?？诜招Ч茫锢枚?0%～20%。半衰期為10～22 h。血漿蛋白結合率約98%。臨床主要用于各型高血壓及心絞痛的治療。其合成路線為兩步合成反應，起始原料以間硝基苯甲醛與乙酰乙酸乙酯進行Knoevenagel縮合反應得中間體A，將中間體A與β-氨基巴豆酸甲酯進行Michael分子內環合反應得尼群地平產品，該法收率高，雜質少。同時，設計了2個水平、3個因素進行正交試驗分析，進而摸索優化出最佳實驗方案，提高產品收率，確保產品質量。反應式如下。

尼群地平;正交試驗;鈣拮抗劑

1 實驗部分

1.1 中間體A 2-(3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯的制備

實驗儀器:三口瓶、機械攪拌、分液漏斗、旋轉蒸發儀抽濾漏斗等。

向裝有機械攪拌的1000 ml三口瓶中，依次加入二氯甲烷200 ml，間硝基苯甲醛100 g，98%的濃硫酸50 ml，開動機械攪拌，緩緩滴加入乙酰乙酸乙酯100 ml，控制在1 h內滴完。在室溫下攪拌反應8 h左右，反應結束后將反應液轉移至分液漏斗內靜置，將硫酸層分出，有機層用100 ml水洗滌、萃取3次，分出有機層，減壓蒸出二氯甲烷得濃縮液，向濃縮液中加入異丙醇200 ml，攪拌下析出黃色晶體，過濾、干燥得黃色晶體136．4 g，收率77．3%，熔點為105℃～106℃。

1.2 尼群地平的制備

實驗儀器:三口瓶、機械攪拌、回流冷凝管、旋轉蒸發儀等。

將三口瓶連接好機械攪拌、回流冷凝管，依次向三口瓶內加入無水乙醇560 ml，中間體A100 g、β-氨基巴豆酸甲酯46 g，攪拌下加熱至回流，保持回流反應5 h，反應結束后，緩緩降溫至50℃，減壓蒸出乙醇至50 ml，冰鹽浴下攪拌2 h，析出淡黃色晶體。抽濾，干燥后得產品114 g，收率82．3%，熔點156～159℃。

2 正交試驗及實驗優化部分

尼群地平合成工藝反應時間長，產品質量不易控制。通過正交實驗法從中找出最佳實驗方案達到提高生產效率的目的，鑒于此，針對影響尼群地平產品收率和質量的特點，考察了3個重要因素，具體情況見表1。

表1 因素水平表

根據因素水平表，確定實驗方案并實施，具體實驗方案及實驗結果見表2:

表2 實驗方案與實驗結果正交實驗表

試驗結果分析:由極差的直觀分析可知最佳反應條件為A1B2 c1，經過連續3批試驗，平均收率均在81%以上，質量均達到中國藥典標準。

3 結果與討論

中間體A的合成是尼群地平合成的關鍵步驟之一，將濃硫酸作為縮合催化劑，具有下列優點:①反應溫度低，既避免了高溫反應所引起的副反應又簡化了生產裝置，使工藝條件容易控制，便于操作。②反應過程中生成的水與硫酸混溶，及時與反應體系分離，有利于化學平衡向右移動，達到較高的反應轉化率。③選用低沸點、化學穩定性好的二氯甲烷代替甲苯、吡啶等試劑作反應溶劑，有利于反應溶劑的回收、重復使用．降低生產成本，減少生產過程造成的環境污染。

［1］ 國家醫藥管理局工業情報中心站．世界新藥．北京:中國醫藥科技出版社，1987:79-80．

［2］ 李光華．二氫吡啶類鈣拮抗劑．中國藥物化學雜志，1991，1 (2):66．

［3］ 翁玲玲，郭麗．國外正在研制的鈣拮抗劑．中國藥學雜志，1995，30(5):303-305．

［4］ M eyer VH．N imodip ine:synthesis and metabo lic pathway．A rz neim Forsch?D rug R es，1983，33(1):106-108．

［5］ Zhang QN，J ia XM，Zhang EQ．Imp roved synthesis of ni2trendip ine．Chin J P harm，1992，23(4):154-155．

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