血清KL-6水平在胰腺癌診斷與鑒別診斷中的價值

趙曉嬌 姚瑋艷 袁耀宗

·論著·

血清KL-6水平在胰腺癌診斷與鑒別診斷中的價值

趙曉嬌 姚瑋艷 袁耀宗

目的檢測胰腺癌患者血清KL-6水平，探討其臨床診斷價值。方法收集隨訪資料完整的53例胰腺癌(PC)、68例慢性胰腺炎(CP)、51例高危人群(high risk person,HR)的血清樣本，以50例健康體檢者作為對照。用ELISA方法檢測血清CA50、MUC4、KL-6水平，放免法測定血清CA19-9水平。分析它們診斷胰腺癌的敏感性、特異性及與臨床病理參數、患者預后的關系。結果PC組、CP組、HR組及對照組的血清KL-6水平分別為(753±548)、(135±93 )、(105±55)及(99±50) U/ml，PC組顯著高于其他3組(P<0.01)。以>232 U/ml為界，KL-6診斷胰腺癌的敏感性為96%，特異性為94%；以>244 U/ml為界，鑒別診斷PC與CP的敏感性為97%，特異性為91%。KL-6診斷胰腺癌的臨床價值高于CA19-9、CA50及MUC4。胰腺癌患者血清KL-6水平與腫瘤的臨床病理參數均無相關性。血清KL-6≤300 U/ml患者的平均生存期為(9.3±1.2)個月，較KL-6>300 U/ml患者平均生存期(4.6±0.7)個月顯著延長(P=0.006)。結論KL-6可作為診斷胰腺癌的血清學指標，且對胰腺癌和慢性胰腺炎的鑒別診斷有一定意義。

胰腺腫瘤； MUC1黏液素； 病例對照研究； KL-6

目前臨床上還沒有針對胰腺癌早期診斷的特異性標志物。MUC4(mucin-4)與胰腺癌的關系密切[1]，可作為胰腺癌診斷的分子標記[2]。KL-6(krebs yon den lundgen-6)為MUC1的一種單抗，在Ⅱ型肺泡上皮細胞中高表達。最近有研究表明，KL-6在膽管細胞癌中也高表達，可作為鑒別膽管細胞癌和肝細胞癌的一個血清標志物[3]。本研究檢測胰腺癌患者血清MUC4與KL-6水平的變化，探討它們的臨床應用價值。

資料與方法

一、臨床資料

收集2008年10月至2009年10月我院消化內科收治的71例經臨床或病理確診的胰腺癌患者(PC組)，其中男40例，女31例，年齡14～91歲，平均65歲；78例經臨床或病理確診的慢性胰腺炎患者(CP組)，其中男45例，女33例，年齡15～88歲，平均49歲；76例胰腺癌高危人群(HR組)，其中男39例，女37例，年齡42～96歲，平均62歲。入選HR組符合以下條件：(1)年齡≥50歲，有長期腹痛、上腹部不適病史(≥2年)；(2)有長期吸煙史(≥10年，≥20支/d)；(3)有長期酗酒史(≥10年，≥250 g/d)；(4)有膽囊切除手術史；(5)有腫瘤家族史(家族中至少2位直系親屬受累)；(6)無家族史的糖尿病患者，尤其是那些降糖藥物控制不佳者；(7)非家族性高脂血癥患者。條件1必須滿足，另加2～7中任意一條。排除標準：(1)已經明確的惡性腫瘤；(2)消化道出血者；(3)生命體征不穩定者；(4)患有嚴重的循環、呼吸、內分泌、腎臟、血液系統疾病者；(5)妊娠或哺乳期女性。以50例健康體檢者作為對照，其中男27例，女23例，年齡25～70歲，平均47歲。

2009年11月至2010年2月進行電話隨訪，PC組獲得隨訪53例(74.6%，53/71)；CP組獲得隨訪70例(89.7%，70/78)，剔除期間發生癌變的2例，共有血清樣本68例；HR組獲得隨訪51例(67.1%，51/76)。

二、血清KL-6、MUC4、CA50、CA19-9水平檢測

晨取靜脈血，離心收集血漿，置-20℃凍存。應用ELISA法檢測血清KL-6、MUC4及CA50水平。ELISA試劑盒分別購自長沙贏潤生物技術公司和武漢中美生物技術公司，按說明書進行操作。CA19-9由本院檢驗科完成。

三、統計學分析

結 果

一、各組血清KL-6、MUC4、CA50、CA19-9水平

PC組KL-6、CA19-9、CA50與MUC4水平均顯著高于其他3組(P值均<0.01)。CP組和HR組CA19-9、CA50水平均顯著高于對照組(P<0.01)，而KL-6、MUC4水平與對照組無顯著統計學差異(表1)。

二、血清KL-6、MUC4、CA50、CA19-9診斷胰腺癌的價值及其與臨床病理特征的關系

血清KL-6、MUC4、CA50、CA19-9的接受者操作特征(ROC)曲線見圖1。CA19-9的曲線下面積為0.774，以>37 U/ml為界，診斷胰腺癌的敏感性為70%，特異性為71%。CA50 的曲線下面積為0.887，以>23 U/ml為界，診斷胰腺癌的敏感性為63%，特異性為94%。聯合應用CA19-9與CA50，則診斷敏感性提高至89%，但特異性下降至67%。MUC4的曲線下面積為0.916，以>6.7 ng/ml為界，診斷胰腺癌的敏感性為79%，特異性為94%。KL-6的曲線下面積為0.987，以>232 U/ml為界，診斷胰腺癌的敏感性為96%，特異性為94%；以>244 U/ml為界，鑒別診斷PC與CP的敏感性為97%，特異性為91%。KL-6診斷胰腺癌的價值最高。血清CA19-9、CA50、MUC4、KL-6水平與胰腺腫瘤部位、TNM分期及腫瘤可切除性均無顯著相關(表2)。

表1 各組患者血清CA19-9、CA50、MUC4與KL-6水平

注：與對照組比較，aP<0.01；與CP組及HR組比較，bP<0.01

表2 血清CA19-9、CA50、MUC4、KL-6水平與胰腺癌病理特征的關系

圖1CA19-9(a) 、CA50(b)、MUC4(c)、KL-6(d)的ROC曲線

三、血清KL-6水平與胰腺癌患者預后的關系

本組88.7%的PC患者(63/71)失去了根治性手術的機會，35.2%(25/71)的患者在首次診斷時已有遠處轉移，其中肝臟是受累最多的部位，占48.0%(12/25)。獲得隨訪的53例PC患者的平均生存期為4.3個月(0.5～14.5個月)，1年生存率為20.7% (11/53)。進展期(Ⅲ期和Ⅳ期)患者的生存期為(3.6±0.6)個月，遠短于早期(Ⅰ期和Ⅱ期)患者的(10.2±1.3)個月(P=0.0008)。CA19-9>37 U/ml的PC患者生存期為(6.5±0.9)個月，與CA19-9正常的PC患者(5.1±1.0)個月的生存期無明顯統計學差異(P=0.25)。但血清KL-6 >300 U/ml的PC患者的生存期為(4.6±0.7)個月，較KL-6≤300 U/ml患者的(9.3±1.2)個月的生存期顯著縮短(P=0.006，圖2)。

圖2KL-6 >300 U/ml與≤300 U/ml的PC患者的生存期

討 論

CA19-9是目前臨床應用最廣泛的胰腺腫瘤指標，但敏感性較差，以CA19-9>37 U/ml鑒別胰腺癌和慢性胰腺炎非常困難[4]。本組CA19-9診斷胰腺癌的特異性和敏感性為70%和71%，CA50的敏感性及特異性分別為63%和94%。

MUC家族可分為兩個亞類：分泌型與膜結合型[5]。MUC4和MUC1同屬膜結合型，且兩者均和胰腺癌關系密切[6]，可作為胰腺癌早期診斷的一個腫瘤指標[7-8]。Kohno等[9]首先報道，KL-6可用作間質性肺炎的血清學指標。現研究證實，壺腹部腫瘤及結直腸腫瘤組織中KL-6高表達，并且與腫瘤的侵襲性和轉移生物學行為密切相關；血清KL-6水平升高可用來鑒別診斷膽管細胞癌和肝細胞癌[3]。Kida等[10]報道一例血清KL-6水平升高可能與胰腺癌的發生有關。本組結果顯示，以232 U/ml為界，血清KL-6診斷胰腺癌的敏感性與特異性分別為96%和94%。以244 U/ml為界，鑒別診斷胰腺癌與慢性胰腺炎的敏感性與特異性分別為97%和91%，顯著高于CA19-9、CA50、MUC4等的診斷價值。而且，血清KL-6≤300 U/ml患者的平均生存期較>300 U/ml的患者顯著延長，與患者的預后密切相關，故血清KL-6水平有可能成為胰腺癌早期診斷的標志物。

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2010-05-27)

(本文編輯：呂芳萍)

DiagnosticanddifferentialvalueofelevatedserumKL-6levelsinpancreaticcancer

ZHAOXiao-jiao,YAOWei-yan,YUANYao-zong.

DepartmentofGastroenterology,RuijinHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200025,China

Correspondingauthor:YUANYao-zong,Email:yyz28@medmail.com.cn

ObjectiveTo determine the serum KL-6 level in patients with pancreatic carcinoma and investigate its diagnostic value.MethodsThe data of 53 pancreatic carcinoma (PC) patients; 68 chronic pancreatitis (CP) patients and 51 patients with high risks of pancreatic cancer (HR) with complete follow-up data were studied, and 50 healthy volunteers were used as controls. ELISA was used to measure the serum levels of KL-6, MUC4, and CA50. Radioimmunoassay methods were used to measure the serum CA19-9 levels. The sensitivity and specificity of KL-6 for the diagnosis of PC were determined, and the relationship between its levels and clinicopathologic parameters, patients′ outcome were analyzed.ResultsThe serum KL-6 levels were (753±548), (135±93), (105±55) and (99±50) U/ml in PC group, CP group, HR group and control group, and the value in PC group was significantly higher than those in other 3 groups (P<0.01). Using >232 U/ml as the cut-off point, the sensitivity and specificity of KL-6 for the diagnosis of PC was 96% and 94%. Using >244 U/ml as the cut-off point, the sensitivity and specificity of KL-6 for the diagnosis of PC was 97% and 91%. The clinical value of KL-6 was higher than those of CA19-9, CA50 and MUC4. The serum level of KL-6 was not associated with clinicopathologic parameters. The median survival of patients with serum level of KL-6 ≤300 U/ml was (9.3±1.2) months, which was significantly longer than that in patients with serum level of KL-6 >300 U/ml [(4.6±0.7) months,P=0.006].ConclusionsKL-6 might be a useful serological marker of pancreatic cancer, and it may play a role in the differential diagnosis between pancreatic cancer and chronic pancreatitis.

Pancreatic neoplasms; MUC1 mucin; Case-control studies; Krebs you den Lundgen-6

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.03.001

200025 上海，上海交通大學附屬瑞金醫院消化內科(趙曉嬌，現工作單位：上海市第九人民醫院)

袁耀宗，Email:yyz28@medmail.com.cn