阿莫沙平馬來酸鹽混粉吸濕性研究

林祖武，劉建濤，何金梅（湖北宜城市中醫醫院，宜城市 441400）

阿莫沙平馬來酸鹽混粉吸濕性研究

林祖武＊，劉建濤，何金梅（湖北宜城市中醫醫院，宜城市 441400）

目的：對阿莫沙平馬來酸鹽直接壓片混粉進行吸濕性研究，為粉末直接壓片工藝的推廣提供依據。方法：取阿莫沙平馬來酸鹽混粉置于不同相對濕度（31%、43%、75%和92.5%）環境中，通過測定不同時間吸濕增重得到吸濕平衡時間并計算吸濕率，繪制吸濕平衡曲線得到臨界相對濕度。結果：阿莫沙平馬來酸鹽混粉臨界相對濕度為75%，其吸濕平衡時間為3d。結論：本研究為粉末直接壓片工藝的工業化生產控制合理的相對環境濕度及工藝的推廣提供了科學依據。

阿莫沙平馬來酸鹽；混粉；粉末直接壓片；工藝；臨界相對濕度；吸濕性

阿莫沙平馬來酸鹽為雙重多巴胺和5-羥色胺受體激動藥，該藥于2009年在美國批準上市，劑型為舌下含片[1]，規格有每片5、10mg 2種，臨床上主要用于抗抑郁、抗躁狂型抑郁癥和抗精神分裂疾病。

目前上市的阿莫沙平馬來酸鹽舌下片制備工藝采用凍干法，而采用直接壓片方式制備阿莫沙平馬來酸鹽舌下片，工藝過程相對簡單。但因直接壓片中間體混粉吸濕性性質對工藝過程的影響極為重要，為此筆者針對直接壓片中間體混粉進行吸濕性研究，旨在優化出適合于直接壓片的環境濕度條件，確保直接壓片工藝過程的連續性和工藝的穩定性。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

YA100恒溫恒濕生化培養箱（黑龍江哈爾濱東聯試驗設備有限公司）；MD50電子天平（德國賽多利斯集團）；藥品穩定性試驗箱（重慶市永勝試驗儀器廠）。

1.2 試藥

阿莫沙平馬來酸鹽（上海華升華工科技有限公司，批號：20100201，純度：99.5%）；甘露醇（上海昌維藥用輔料有限公司，批號：20100501）；聚乙烯吡咯烷酮（型號：VA64，國際特品有限公司，批號：1089031）；十二烷基硫酸鈉（湖南爾康制藥有限公司，批號：20100301，藥用級）。

2 方法與結果

2.1 阿莫沙平馬來酸鹽混粉的制備

依次稱取處方量阿莫沙平馬來酸鹽、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉適量，按照等量遞加原則，混合均勻后，備用。

2.2 飽和鹽溶液的配制及相對濕度（RH）

臨界相對濕度（CRH）的原理為：當飽和溶液的蒸汽壓與空氣中的水蒸汽分壓相等時，即達到CRH。為此根據不同的飽和鹽溶液，可以建立不同的RH的環境。依據文獻[2]，配制以CaCl2·6H2O、K2CO3·2H2O、NaCl和 KNO3為溶質形成的飽和鹽溶液，其RH分別為31%、43%、75%和92.5%。

2.3 吸濕平衡時間的測定[3]

取“2.2”項下不同的飽和鹽溶液，分別置于不同的玻璃干燥器底部，在干燥器的中間位置加一擋板后，內置稱量瓶，并將玻璃干燥器在恒溫恒濕生化培養箱內放置24h至恒濕。

稱取阿莫沙平馬來酸鹽混粉約2g，置于稱量瓶中，精密稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，置于25℃恒溫恒濕培養箱中，平行操作3份，分別于2、4、8、24h及3、5、10d時取出稱重。每種濕度條件下，混粉重量不變或增加較小時，即可判斷此種濕度條件下混粉吸濕性試驗結束。

根據不同濕度條件下吸濕增重變化，計算吸濕率，同時記錄不同濕度條件混粉達到吸濕平衡時間。吸濕率＝（吸濕后混粉重量－吸濕前混粉重量）/吸濕前混粉重量×100%。

不同濕度條件下混粉吸濕增重數據詳見表1，吸濕率結果見表2。

表1 不同濕度下不同時間混粉吸濕增重數據（g，n＝3）Tab 1 The growth of moisture of mixed powder under different humidities at different time（g，n＝3）

表2 不同濕度下不同時間混粉吸濕率結果（%%，n＝3）Tab 2 The moisture absorption rate of mixed powder under different humidities at different time（%%，n＝3）

由表1、表2結果表明，阿莫沙平馬來酸鹽混粉在RH分別為31%、43%、75%和92.5%的條件下，其達到吸濕平衡的時間分別為4h、24h、3d和10d。

2.4 吸濕平衡曲線的繪制和臨界相對濕度的確定

根據不同濕度條件混粉達到吸濕平衡的時間，以RH為橫坐標，吸濕率為縱坐標，繪制吸濕平衡曲線，詳見圖1。

圖1 混粉吸濕平衡曲線Fig 1 Moisture equilibrium curve of mixed powder

將吸濕平衡曲線平緩部分與陡峭部分分別做切線，2切線交點所對應的RH（約75%），即為混粉的CRH，故混粉適合壓片的環境濕度以75%較宜。在此濕度條件下，達到吸濕平衡時間為3d。

3 討論

目前國內對直接壓片的中間體質量的控制不太注重，而國外對直接壓片的中間體控制考慮相對全面。而且粉末壓片與顆粒壓片比較，前者流動性差，其重要原因在于粉末的比表面積大于顆粒，因此流動性小于顆粒，其最為關鍵的影響因素在于粉末比表面積大，吸濕性更強。

但關于此方面的研究，國內報道較少，加之《中國藥典》僅對原料藥的吸濕性有一定要求，因此對制劑中間過程關鍵屬性的研究比較忽視。筆者在實際生產試制過程中多次發現，選擇粉末直接壓片能夠簡化工藝步驟，但是由于這種工藝具有較強的吸濕性從而影響連續生產時制劑的質量，而這種影響質量的原因多數研究者并未發現，因此這種工藝未能得到推廣。為此，筆者針對這樣的現狀，展開了研究。同時有必要說明的是：《藥品生產質量管理規范》（GMP）中規定生產時對環境的濕度要求通常為RH 45%～65%，溫度18～25℃，而此要求下對片劑而言多為顆粒壓片，粉末直接壓片的相當少。而筆者認為，通過對混粉吸濕方面的研究，可以為推廣粉末直接壓片的工藝提供依據。當然，制約壓片成型的因素不僅只有吸濕性這一因素，粉末的粒徑、堆密度等都可制約成型。

上市產品選用凍干法制備舌下片[4]，該工藝復雜且運行周期較長，制備過程包括溶配、分裝、冷凍干燥、包裝等。而筆者選用直接壓片的方式能夠簡化其工藝，制備過程包括混合、壓片、包裝。僅就冷凍干燥此步驟而言，通常時間至少需要28h，而相同產量下直接壓片過程通常在6h即可完成。但因混粉的吸濕性極有可能對制備工藝的連續性和穩定性造成影響，成為制約其推廣的因素，因此國內對此工藝采用較少。通過吸濕性研究，有效尋找到適合制片的濕度因素；同時展開CRH的研究[5]，建立了壓片環境的RH要求，那么適合此工藝壓片的藥物范圍會擴大。

本試驗為工業化生產控制合理的相對環境濕度提供科學依據，也會粉末直接壓片工藝的推廣提供了有力的證據。

[1] 錢連華，蔣正言.新的抗抑郁藥物-第二代抗抑郁劑[J].四川精神衛生，1990，3（2）：146.

[2] 周士琨.固體藥劑的穩定性[M].北京：人民衛生出版社，1984：214.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄5、附錄208.

[4] Anon.Highlights of prescribing information[EB/OL].http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/022117s000lbl.pdf.2010-09-14.2011-09-13.

[5] 陸 彬.固體制劑吸濕性研究進展[J].中國藥師，2007，10（5）：445.

Hygroscopicity Study of Amoxapine Maleate Mixed Powder

LIN Zu-wu，LIU Jian-tao，HE Jin-mei（Yicheng Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine of Hubei Province，Yicheng 441400，China）

OBJECTIVE：To study the hygroscopicity of Amoxapine maleate direct compression mixed powder，and to provide reference for the promotion of direct powder compression.METHODS：Amoxapine maleate mixed powder was placed in desiccators with different relative humidities（31%，43%，75%and 92.5%），then the growth rate of moisture was measured at different time to obtain moisture absorption balance time and moisture absorption rate was calculated，and the moisture equilibrium curve was drawn to achieve critical relative humidity.RESULTS：The critical relative humidity of Amoxapine maleate mixed powder was 75%，and moisture absorption balance time was 3days.CONCLUSION：The study provides scientific basis for reasonable relative humidity control of industrial production of direct powder compression and the promotion of technology.

Amoxapine maleate；Mixed powder；Direct powder compression；Technology；Critical relative humidity；Hygroscopicity

R943

A

1001-0408（2011）45-4271-02

＊主管藥師。研究方向：藥事管理、藥物制劑。E-mail：1317327744@qq.com

2011-08-21

2011-09-15）