利用不對稱催化的環丙烷化反應構建四氫吡咯并吲哚啉骨架*

吳 瓊, 杜 宇, 宋 顥

(四川大學 華西藥學院 天然藥物化學系,四川 成都 610041)

以手性四氫吡咯并吲哚啉骨架(A, Chart 1)為特征的天然吲哚生物堿具有抗老年癡呆疾病、抗腫瘤多藥耐藥、血管舒張、抗癌、抗菌等活性[1]。A的合成常常通過不對稱催化Heck反應[2]、烷基化反應和烯丙基化反應[3]、不對稱加成-環合反應[4]、烷基化重排反應[5]、3,3-重排反應[7]、脫硫-環合反應[6]等方法實現。

不對稱環丙烷化反應一直是不對稱催化領域的一個重要研究課題，并取得了長足進展[8]，但目前由重氮化合物生成的金屬卡賓與雙鍵發生的不對稱環丙烷化反應通常僅局限于簡單的雙鍵底物，尚未見在吲哚2,3-位雙鍵成功實現不對稱環丙烷化反應的報道[9]。

本課題組[10]曾以色氨酸衍生物(1)為原料，通過重氮環丙烷化反應完成了光學純A的構建。為了進一步拓展環丙烷化反應的應用范圍，本文以CuOTf/L3(手性配體二苯基雙噁唑, Chart 2)為催化體系，1與重氮乙酸乙酯(2)于-50 ℃反應36 h，首次實現了吲哚2,3-位雙鍵的不對稱催化環丙烷化反應，構建了四氫吡咯并吲哚啉骨架(3, Scheme 1)，收率42%, 50%ee,其結構經1H NMR表征。

Chart 2

Scheme 1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unit INOVA 400型高分辨超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。Varian 210型高效液相色譜儀(HPLC, Daicel OJ-H手性柱4.6 mm × 250 mm， 5 μm;柱溫25 ℃;流動相為5%正己烷的異丙醇溶液，流速1.0 mL·min-1;檢測波長254 nm；保留時間8.79 min和12.50 min)。

所用試劑均為市售化學純或分析純。反應容器和溶劑經干燥處理。

1．2 3的合成通法

氮氣保護下，將手性配體Ln(25.9 mmol)和催化劑CuOTf(18.5 mmol)置于反應試管中，加入CH2Cl22.0 mL，室溫下攪拌1 h制得CuOTf/Ln(n=1～16, Chart 2)溶液。加入1 100 mg(370 mmol)的CH2Cl2(2 mL)溶液，攪拌下于室溫反應30 min;降溫至-30 ℃,緩慢滴加2 142.4 mg(1.1 mol)的CH2Cl2溶液2 mL，滴畢，反應36 h。濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=12 ∶1]分離得淡黃色油狀液體3。1H NMRδ: 1.54(t,J=7.2 Hz, 3H, 14-H), 2.22～2.30(m, 1H, 9-H), 2.35～2.40(m, 1H, 9-H), 2.77(s, 2H, 11-H), 3.03(s, 3H, 15-H), 3.19～3.26(m, 1H, 10-H), 3.91～3.95(m, 1H, 10-H), 4.04～4.10(m, 2H, 13-H), 5.85(s, 1H, 6-H), 6.41(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.71(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.07(d,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.15(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH)。

2 結果與討論

2.1 Ln對合成3的影響

金屬催化劑CuOTf,其余反應條件同1.2,考察手性配體Ln(n=1～11)對合成3的影響,結果見表1。由表1可見，L3具有較好的催化效果(收率45%, 33%ee)。

不加金屬催化劑，直接使用L12～L16(L15在室溫下反應),其余反應條件同1.2,考察其催化性能，結果顯示L13和L16不能得到3; L12, L14和L15的催化效果也不理想。

表 1 Ln對合成3的影響*

*L1～L11: 金屬催化劑CuOTf; L12～L16(L15在室溫反應): 未加金屬催化劑，其余反應條件同1.2；ee由HPLC測定

表 2 金屬催化劑對合成3的影響*

*配體L3,金屬催化劑5 mol%,其余反應條件同1.2;ee由HPLC測定

2.2 金屬催化劑對合成3的影響

配體L3，金屬催化劑5 mol%,其余反應條件同1.2,考察金屬催化劑對合成3的影響。結果顯示，大量典型的過渡金屬催化劑，如Cu(PPh3)Cl, Ru(PPh3)CO·Cl, Cu(acac)2, AgSbF6, AgBF4, AgOTf, Rh(PPh3)3Cl, Co(PPh3)Cl2, Rh(PPh3)4, Ni(acac)2, Rh(COD)CN·BF4, Fe(acac)3, Zn(OTf)2, Ru(PPh3)Cl, Pd2(dba)3等均未得到預期的3，只有CuBF4, Cu(OTf)2, Rh(OAc)4和CuOTf能有效地催化環丙烷化反應合成3(表2)。從表2可以看出，催效果最好的是CuOTf。

2.3 CuOTf用量對合成3的影響

以CuOTf/L3為催化體系，其余反應條件同1.2,考察CuOTf用量對合成3的影響，結果見表3。由表3可見，增加CuOTf用量并不能提高收率，過量的CuOTf反而促進重氮化合物自身的分解導致收率下降。CuOTf用量選擇5 mol%較為合適。

表 3 CuOTf用量對合成3的影響*

*以CuOTf/L3為催化體系，其余反應條件同1.2;ee由HPLC測定

2.4 反應溫度對合成3的影響

以CuOTf/L3為催化體系，其余反應條件同1.2,考察反應溫度對合成3的影響，結果見表4。由表4可見，將反應溫度由-30 ℃降至-50 ℃時，雖然收率略有減少，但ee值明顯提高；進一步降低反應溫度，不僅收率減少，ee值也有下降；反應溫度高于-30 ℃時，收率和ee值都隨之減少。綜合考慮較適宜的反應溫度為-50 ℃。

表 4 反應溫度對合成3的影響*

*以CuOTf/L3為催化體系，其余反應條件同1.2;ee由HPLC測定

3 結論

以CuOTf(5 mol%)/L3(7 mol%)為催化體系,CH2Cl2為溶劑,色氨酸衍生物(1)與重氮乙酸乙酯(2)于-50 ℃反應36 h，首次實現了吲哚2,3-位雙鍵的不對稱催化環丙烷化反應，選擇性地合成了與天然產物構型相同的四氫吡咯并吲哚啉骨架(3),收率42%, 50%ee。

本工作為具有該骨架天然產物的合成研究提供了有益借鑒。

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