新型2-(2,2,3,3-四甲基環丙基)噁唑啉的合成

徐全才， 姜 嵐， 李爭寧,1b

(1． 大連大學 a. 環境與化學工程學院; b. 遼寧省生物有機化學重點實驗室,遼寧 大連 116622)

2-烷基噁唑啉可作為催化反應的配體[1,2]，合成中的手性輔基[3]，保護基或羧酸類藥物前體[4,5]等，在催化、有機合成及藥物化學中有重要應用價值。在已報道的2-烷基噁唑啉的合成方法中，由N-β-羥基酰胺經分子內脫水環合或由腈與氨基醇經分子間脫水環合最為常用。在分子內的脫水環合反應中，首先用試劑(二氯亞砜[6]，PPh3/CCl4/NEt3[7]，磺酰氯[8])將羥基轉化為良好離去基，再經分子內SN2環合反應來合成2-烷基噁唑啉，該方法中的羥基α-碳發生構型保持或翻轉。也可采用質子酸[9]或者路易斯酸[10]活化羰基，在較高溫度下發生環化反應，反應中羥基α-碳構型保持。

以PPh3/DEAD為活化及脫水試劑，可在溫和條件下經一步反應合成2-噁唑啉[11]。Iranpoor等用2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)代替DEAD，與PPh3組成的試劑可活化羥基進行官能團轉化，將醇高產率地轉化為鹵代烷[12]、腈[13]、疊氮等化合物[14]。與DEAD相比，DDQ具有穩定性高、價廉等優點，因而，DDQ/PPh3作為醇羥基的活化試劑具有其獨特的使用價值。

2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸(1)具有面對稱性和大位阻，由其衍生的化合物表現出一定的生物活性[15～17]，但由其衍生的噁唑啉幾乎是一個空白研究領域。為此，本文以1和手性氨基醇(2a～2f)為原料，經酰化反應制得6個N-β-羥基烷基酰胺(3a～3f)；以DDQ/PPh3為羥基活化劑，3經分子內脫水環合合成了6個2-(2,2,3,3-四甲甲基環丙基)噁唑啉(4a～4f， Scheme 1)，其中4b～4f為新化合物。4的結構經1H NMR，13C NMR， IR和HR-MS表征。

Scheme1

該合成2-烷基噁唑啉的方法具有反應條件溫和、反應迅速、產率高[15]等特點。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

A Kruss P3002RS型數字旋光儀(鈉光，20 ℃)； BRUKER DRX 500型或Varian Mercury Plus 400核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Hewlett-Packard 6890-5793型氣質聯用儀；Micromass GTC GC/TOF MS型{測定[M+]}或UPLC/Q TOF MS型{測定[M+H]+}質譜儀。

2a～2f， Alfa天津化學有限公司；其余所用試劑為分析純。

1.2 合成

(1) 3的合成(以3b為例)

在連有尾氣吸收裝置的單口燒瓶中加入1 284 mg(2.00 mmol)，二氯亞砜0.22 mL(3.0 mmol)和甲苯2.0 mL，攪拌下回流反應2 h。減壓旋出溶劑，殘留物用二氯甲烷(5.0 mL)溶解得2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰氯溶液(Ⅰ)。

在反應瓶中加入(S)-1-氨基-2-丙醇(2b)150 mg(0.2 mmol)和三乙胺0.56 mL(4.0 mmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液，冰水浴冷卻，攪拌下于15 min內緩慢滴加Ⅰ；于室溫反應2 h后加少量水終止反應。分液，有機相依次用水，NaOH溶液,水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓脫溶，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結晶得白色固體3b，產率64．6%。用類似的方法合成3a, 3c～3f，產率60%～91%。

(2) 4的合成(4b為例)

方法一： 氬氣保護下，依次向烘干的Schlenk瓶中加入PPh3170 mg(0.648 mmol), DDQ 149 mg(0.648 mmol)和無水二氯甲烷5.0 mL，攪拌3 min；加入3b86 mg(0.432 mmol)，于室溫反應24 h。轉入分液漏斗中，用5%NaOH溶液(20 mL)洗滌，分出有機相，水層用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水(2 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯)分離得無色油狀液體4b，產率65%。

方法二： 氬氣保護下，依次向烘干的Schlenk瓶中加入PPh3157 mg(0.599 mmol), DDQ 0.137 g(0.6 mmol)和甲苯5.0 mL，攪拌3 min；加入3b80 mg(0.4 mmol)，回流反應5 h。后處理同方法一制得4b，產率90%。

用方法一合成4a和4e;用方法二合成4c, 4d和4f。

2-(2,2,3,3-四甲基環丙基)噁唑啉(4a)： 無色液體，產率91%；1H NMRδ: 4.15(t,J=9.4 Hz, 2H), 3.83(t,J=9.4 Hz, 2H), 1.20(s, 6H), 1.18(s, 6H), 1.13(s, 1H);13C NMRδ: 167.3, 66.0, 54.5, 31.4(2C), 27.0, 23.5(2C), 17.7(2C)； IRν: 2 919, 1 669, 1 199, 1 125, 1 038, 951, 903, 751, 595, 501 cm-1； LR-MSm/z:167(M+， 2), 154(8), 152(100), 137(6), 126(30), 110(12), 83(45), 81(17), 55(14), 41(14)。

2 結果與討論

前期的實驗表明，以DDQ/PPh3為羥基活化劑，于室溫反應24 h,可將3a轉化成4a，產率91%。但位阻稍大的3b反應28 h，4b的產率僅65%；改用甲苯為溶劑并在回流溫度下反應5 h，產率提高至90%。為此，在甲苯中回流反應合成了4c,4d和4f。

參考DEAD/PPh3,碳二亞胺活化促進N-β-羥基酰胺轉化為噁唑啉的反應機理及醇羥基相連的碳原子的構型翻轉的事實，我們推測在DDQ/PPh3的活化-脫水過程中，N-β-羥基酰胺中羥基碳發生SN2反應，其構型發生翻轉。這可通過大位阻的4f的耦合常數，4-H與5-H的J=7.9 Hz來證實。對于順式，反式2,4,5-三苯基噁唑啉，其4-H與5-H的J值分別為10.3 Hz, 7.3 Hz[19]，由此推測4f中，4-H與5-H為反式關系。

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