N-亞磺酰基脯胺酰胺催化N-芳基亞胺的不對稱硅氫化還原反應*

伍辛軍，王 超，孫 健

(1． 中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都 610041； 2． 中國科學院 成都生物研究所 天然產物中心，四川 成都 610041； 3． 中國科學院 研究生院，北京 100049)

近年來，小分子催化亞胺的不對稱還原以其簡便經濟、反應條件溫和、環境友好等特點，受到了普遍關注[1,2]。經過近十年的發展，手性布朗斯特酸化Hantzch酯對亞胺的還原和路易斯堿催化三氯氫硅對亞胺的還原，均取得了很大進展[3,4]。本課題組設計合成的一系列C-手性甲酰胺類催化劑(Ⅰ[5～7]，Chart 1)和S-手性叔丁基亞磺酰胺類催化劑(Ⅱ[8]，Ⅲ[9]，Chart 1)在N-芳基亞胺的不對稱硅氫化還原反應中取得了很好的效果。

2008年本課題組以手性氨基酸為原料，設計并合成了一類新型的同時含有C-手性和S-手性的有機小分子催化劑(1a～1c，Chart 2)。 1在催化N-烷基亞胺的不對稱還原中顯示出了不錯的對映體選擇性和底物普適性[10]，其中1b的效果最佳，對多數N-烯丙基和N-芐基亞胺都可取的90%以上的收率和對映體選擇性。

本文報道1催化N-芳基亞胺的不對稱硅氫化還原反應(Scheme 1)。并對催化劑、催化反應溫度、反應溶劑、催化反應時間以及底物普適性進行了考察，得出最佳的反應條件為：以1b(10 mol%)為催化劑,甲苯為溶劑,于-20 ℃反應48 h。 3收率24%～83%，對映體選擇性75%～99%。

Chart1

CompabcdefgRPhMeMeMeMeMeMeArPhC6H5-C6H5-C6H5-p-MeC6H4-p-MeOC6H4-p-FC6H4-Ar'HPMPo-MeOC6H4-p-NO2C6H4-PMPPMPPMPComphijklmRMeMeMen-PrMeMeArp-CF3C6H4-m-ClC6H4-o-ClC6H4-C6H5-i-PrCyAr'PMPPMPPMPC6H5-PMPPMP

Scheme 1

Chart2

實驗結果表明，N-亞磺酰基脯胺酰胺催化劑1b不僅能用于N-烷基亞胺的不對稱硅氫化還原，還可以用于N-芳基亞胺的不對稱硅氫化還原。對該類催化劑進行進一步的結構優化，有望獲得適用于各種不同類型底物的高對映選擇性催化劑。無論是富電子酮亞胺還是缺電子酮亞胺均能取得90%以上的對映選擇性；當亞胺的氮原子上為富電子苯胺時，效果最好，最高獲得了高達99%的對映選擇性。但是催化劑的活性較差，對多數亞胺底物只能獲得中等程度的收率。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Brucker-600和Brucker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Agilent 1200型高效液相色譜儀(HPLC，手性柱：AS-H，AD-H，OD-H和OJ-H，購于Daicel化學有限公司)。

柱層析使用硅膠H；其余所用試劑均為分析純。

1．2 亞胺的不對稱還原反應

在卷口試管(10 mL)中加入催化劑0.02 mmol,亞胺0.1 mmol和甲苯1 mL，冷卻至設定溫度，攪拌下加入HSiCl30.05 mL，反應24 h。用飽和氯化銨溶液(1 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經柱硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1]純化得3。

3b:1H NMRδ： 1.50(d,J=6.66 Hz, 3H), 3.68(s, 3H), 4.40(q,J=6.66 Hz，1H), 6.47(d,J=8.88 Hz, 2H), 6.69(d,J=8.88 Hz, 2H), 7.20～7.23(m, 1H), 7.31(t,J=7.38 Hz, 2H), 7.36(d,J=7.20 Hz, 2H)。

3m:1H NMRδ： 1.07～1.25(m, 8H), 1.66～2.14(m, 6H), 3.28～3.36(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.15(brs, 1H), 6.56～6.63(m, 2H), 6.75～6.77(m, 1H), 6.82～6.87(m, 1H);13C NMRδ: 17.4, 26.4, 26.5, 26.6, 28.4, 29.8, 42.8, 52.6, 55.4, 109.5, 109.8, 115.3, 121.2, 137.8, 146.6; ESI-HR-MSm/z： Calcd for 243.185 2(C15H24NO)，found 234.186 3。

2 結果與討論

2．1 催化劑和催化活性

以N-苯基亞胺(2a)為模板底物，對1的催化性能進行了系統地考察，結果見表 1。由表1可以看出，在以1b為催化劑，甲苯為溶劑，-20 ℃反應24 h的條件下，3a的收率和對映選擇性分別為66%和97%(Entry 2)；延長反應時間至48 h，3a的對映選擇性不變，收率略有提高(Entry 5);反應溫度升至0 ℃，收率可提高至81%，但對映選擇性卻下降至93%(Entry 4)；降低反應溫度至-40 ℃，對映選擇性提高至98%，但僅能獲得低于36%的收率(Entry 6和Entry 7)。

表 1催化劑的篩選與催化反應條件優化a

a2a0.2 mmol，1 10 mol%,溶劑1．0 mL，HSiCl32.5 eq；b分離收率；cHPLC測定

從表1還可發現,以二氯甲烷為溶劑可以獲得40%收率和61%對映選擇性(Entry 8)；在氯仿和1,2-二氯乙烷中分別獲得23%和45%的收率，33%和70%的對映選擇性(Entry 9和Entry 10)；在四氯化碳中可以得到最高98%的對映體選擇性，但是收率比甲苯作溶劑低(Entry 11)。

綜上所述，2a不對稱硅氫化還原反應的條件為：以1b為催化劑，甲苯為溶劑，于-20 ℃反應48 h，3a的收率和對映選擇性分別為66%，97%。

2．2 底物普適性考察

在最佳反應條件下，擴展底物的實驗結果見表2。由表2中可以發現，對于由富電子的苯胺(對甲氧基的或鄰甲氧基苯胺)衍生的亞胺，均能取得中等的收率和優良的對映選擇性(3b和3c)，尤其是對甲氧基苯胺，獲得了73%收率和高達99%的對映選擇性；而對由缺電子的對硝基苯胺衍生的亞胺，只能獲得38%收率和74%的對映選擇性(3d)。

表 21b催化不同N-芳基亞胺的不對稱還原*

*5b和5e用AD-H柱，其余用OD-H柱；其余條件同表1

對于不同酮衍生的N-芳基亞胺也能取得較好的反應效果。當Ar為相對富電子的對甲基苯基或對甲氧基苯基時，分別獲得83%和75%的收率，93%和97%的對映選擇性(3e和3f)；當Ar為相對缺電子的對氟苯基或對三氟甲基苯基時，分別獲得了62%和75%的收率,97%和98%的對映選擇性(3g和3h)；對于鄰位或間位氯取代的苯基亞胺，獲得了42%和62%的收率,85%和95%的對映選擇性(3i和3j)；另外，Ar為苯基,Ar′為正丙基時，也能獲得54%收率和79%對映選擇性(3k)；更值得一提的是，當底物為脂肪酮亞胺時，獲得了75%～90%的對映選擇性(3l和3m)。

[1] Vilaivan T, Bhanthumnavin W, Sritana-Anant Y.Recent advances in catalytic asymmetric addition to imines and related C=N systems[J].Curr Org Chem,2005,9(14)：1315-1392.

[2] Muller T E，Hultzsch K C，Yus M，etal.Hydroamination:Direct addition of amines to alkenes and alkynes[J].Chem Rev,2008,108(9)：3795-3892.

[3] Nugent T C，El-Shazly M.Chiral amine synthesis-recent developments and trends for enamide reduction,reductive amination,and imine reduction[J].Adv Synth Catal,2010,352(5)：753-819.

[4] Guizzetti S, Benaglia M.Trichlorosilane-mediated stereoselective reduction of C=N bonds[J].Eur J Org Chem,2010,29：5529-5541.

[5] Wang Z Y，Wei S Y，Wang C，etal.Enantioselective hydrosilylation of ketimines catalyzed by Lewis basicC-2-symmetric chiral tetraamide[J].Tetrahedron:Asymmetry,2007,18(6)：705-709.

[6] Wang Z Y，Cheng M，Wu P C，etal.L-piperazine-2-carboxylic acid derivedN-formamide as a highly enantioselective Lewis basic catalyst for hydrosilylation ofN-aryl imines with an unprecedented substrate profile[J].Org Lett,2006,8(14)：3045-3048.

[7] Wang Z Y，Ye X X，Wei S Y.A highly enantioselective lewis basic organocatalyst for reduction ofN-aryl imines with unprecedented substrate spectrum[J].Org Lett,2006,8(5)：999-1001.

[8] Pei D，Wang Z Y，Wei S Y，etal.S-chiral sulfinamides as highly enantioselective organocatalysts[J].Org Lett,2006,8(25)：5912-5915.

[9] Pei D，Zhang Y，Wei S，etal.Rationally-designedS-chiral bissulfinamides as highly enantioselective organocatalysts for reduction of ketimines[J].Adv Synth Catal,2008,350(6)：787-787.

[10] Wang C，Wu X，Zhou L，etal.A highly enantioselective organocatalytic method for reduction of aromaticN-alkyl ketimines[J].Chem-Eur J,2008,14(29)：8789-8792.