慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病的臨床特征、診斷及治療

中國醫科大學附屬第一醫院神經內科(110001) 張 爽 何志義

慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病(CIDP)是一種累及運動和感覺,可不對稱或對稱,近端及遠端均可受累的病情進展超過 2個月的脫髓鞘性多發性神經病[1]。CIDP的臨床表現與急性炎癥性脫髓鞘性多神經根神經病(AIDP、GBS)相似,免疫治療有效,提示該病有免疫介導的發病機制,與周圍神經抗原的細胞免疫反應及體液免疫反應相關。許多對 CIDP大樣本的研究及診斷標準的相繼提出,提高了對 CIDP的認識,指導了診斷與治療。

1 CIDP的臨床特點

1.1 發病概況 中國 CIDP診療指南已對 CIDP的臨床表現進行了概括。一項對 380例中國地區 CIDP患者的臨床特征分析提出了國內 CIDP的臨床特征：CIDP發病以中青年男性多見,多潛隱起病,緩慢進展,病程從 2個月至 20年,少數患者有感冒發熱、肺炎、腹痛及腹瀉等前驅感染癥狀。首發癥狀以運動與感覺障礙合并出現最為多見,受累部位以雙下肢遠端最多見,其次為遠近端均等受累,絕大多數呈對稱性受累。首發癥狀與癥狀高峰出現間隔時間為1.5～60.0個月,多數報道集中在 2～24個月。發病高峰期癥狀以雙下肢為主的四肢乏力多見,肌力多在Ⅱ級以上。感覺障礙以末梢型最多,深感覺障礙伴共濟失調也并不少見。腦神經可累及動眼神經、面神經、三叉神經、舌咽迷走神經,以面神經受累最多,其次為舌咽神經.自主神經受累較常見,可表現為排尿障礙、雙下肢浮腫、足部皮膚潮紅、干燥脫屑、色素沉著等。呼吸肌較少被累及,雙下肢輕-中度肌肉萎縮多見。罕見癥狀包括眼震,與高顱壓相關的視乳頭水腫、細微震顫等[2]。

1.2 CIDP臨床變異型 過去的幾十年里,許多研究在 CIDP變異型的臨床及電生理特性方面進行了描述,這些變異型都與局灶性節段性脫髓鞘有關,但對治療反應卻不同,表明他們有不同的病理生理機制。

1.2.1 遠端獲得性脫髓鞘性對稱性神經病(DADS)這類患者病程通常是緩慢進展的,感覺神經纖維粗大,運動功能相對保存,患者有典型的感覺性共濟失調。DADS患者常出現有抗 MAG抗體的 IgM單克隆丙種球蛋白病,遠端傳導加劇減慢是這類神經病變的電生理特點。重要的是要排除這些患者是否有骨髓增生性疾病。對這種變異型的認識很重要,因為對治療的反應與 CIDP不同[1]。

1.2.2 多灶性運動神經病(MMN) MMN的患者存在單神經支配區的肢體無力,而沒有感覺的癥狀。電生理特征是持續性的運動傳導阻滯,但是甚至在運動傳導阻滯的部位也無感覺的癥狀。有些不同于常規的患者,可能無法在常規的電生理檢測中查出傳導阻滯。一定比例的患者可查到 GM 1抗體,但這對診斷來說不是必須的。MMN很容易與運動神經元病相混淆,因為都缺少感覺系統的表現,但經過仔細的臨床檢查可以發現,MMN是累及單神經支配區的而不是節段性分布的,需注意這兩種疾病的鑒別。需注意識別 MMN,因為對免疫治療反應較好[1]。

1.2.3 多灶性獲得性脫髓鞘性感覺運動神經病Lewis-Sumner syndrome綜合征 這類患者在局部單神經分布區出現肢體無力及感覺麻木,這與脫髓鞘傳導阻滯有關。這類變異型的患者對治療的反應近似于 CIDP的患者,所以對于是否同屬于 CIDP還是一類單獨的病理生理類型存在爭議[1]。

1.3 CIDP的常見合并癥 有文獻報道 25%患者存在并發疾病。其中淋巴瘤和糖尿病是最常見的。其它還有丙型肝炎、萊姆病、艾滋病、皰疹病毒感染、實體腫瘤、狼瘡、干燥綜合征、Churg-Strauss syndrome及中樞神經系統脫髓鞘,當患者合并這些疾病時治療方案會有變化,需注意識別[3]。

2 CIDP的診斷

CIDP為可治性疾病,但無論是激素還是免疫治療都會有一定的副作用,因此明確的診斷很重要,診斷首先要根據患者的臨床表現,象電生理、腦脊液檢查及神經活檢也很重要。還有研究發現,超聲及抗BC抗體等檢查對 CIDP的診斷也有所幫助。

2.1 診斷與鑒別診斷

2.1.1 診斷 CIDP的診斷目前仍為排除性診斷。符合以下條件可考慮本病：1)癥狀進展超過 8周,慢性進展或緩解復發。2)臨床表現為不同程度的肢體無力,多數呈對稱性,少數呈非對稱性(如MADSAM),近端和遠端均可累及,四肢腱發射減低或消失,伴有深淺感覺異常。3)腦脊液蛋白-分離。4)電生理檢查提示,周圍神經傳導速度減慢、傳導阻滯或異常波形離散。5)除外其他原因引起的周圍神經病。6)糖皮質激素治療有效[4]。

2.1.2 鑒別 1)POEMS綜合征：表現為多發性周圍神經病(髓鞘脫失為主)、臟器腫大(肝脾淋巴結)、內分泌異常(糖尿病、甲減)、M蛋白(通為常 IgG型,λ輕鏈增多)和皮膚改變(膚色變深),需通過全身多系統檢查方可鑒別。2)MMN：是一種僅累及運動的不對稱的 CADP。成年男性多見,發病初期為不對稱的上肢遠端無力,逐漸累積上肢近端和下肢,也可下肢起病。受累肌肉分布呈現多數單神經病的特點。神經電生理檢查示多灶性分布的運動傳導阻滯。MMN與典型的 CIDP不難鑒別,但與 MADSAM很相似,兩者的鑒別點在于：前者無感覺障礙,血清中可檢出 IgM型抗神經節苷脂 GM 1抗體,靜注免疫球蛋白或環磷酰胺治療有效,而糖皮質激素無效;后者伴感覺障礙,血清中無 IgM型抗神經節苷脂 GM 1抗體,糖皮質激素有效。3)癌性周圍神經病(副腫瘤綜合征)：由于癌癥引起的非轉移性周圍神經損害。周圍神經受損可先于癌癥出現,也可同步或后繼出現。多見于中老年,病程呈進行性發展,免疫治療效果差。主要通過對癌癥的全面檢查得以確診和鑒別。4)MGUS伴周圍神經病：CADP可見于原因不明的 MGUS,最多見的是 IgM型,與經典型 CIDP不同的是。MGUS伴發的周圍神經病感覺癥狀重于運動癥狀,遠端受累更明顯,約 50%抗髓鞘相關蛋白 MAG抗體陽性。該病對免疫抑制劑或免疫調節劑治療反應差,但可能對利妥昔單抗有效。偶爾IgG型或 IgA型 MGUS亦可伴發 CADP,其臨床和電生理特點與 CIDP相似。免疫固定電泳發現,M蛋白是診斷 MGUS伴發周圍神經病的關鍵。5)Refsum病：是因植烷酸氧化酶缺乏引起的植烷酸沉積而導致的遺傳性運動感覺性周圍神經病,可發生在青少年或成人,主要表現為周圍神經病、共濟失調、耳聾、視網膜色素變性及魚鱗皮膚等。腦脊液蛋白明顯升高,易誤診為 CIDP。血漿植烷酸明顯升高可診斷該病[4]。

CIDP還需與各種原因引起的慢性多發性周圍神經病,如代謝性、藥物性、中毒性、結締組織病等引起的周圍神經病鑒別,在青少年發生者還需與各種遺傳性脫髓鞘性周圍神經病,如腓骨肌萎縮癥等鑒別。

2.2 診斷方法

2.2.1 電生理檢查 是很重要的診斷工具,運動神經傳導測定提示周圍神經存在脫髓鞘性病變,通常選擇一側的正中神經、尺神經、脛神經和腓總神經進行測定。一份對 19例典型 CIDP患者的研究顯示,較對照組,CIDP患者前臂可發現明顯的正中神經傳導阻滯,正中神經及腓神經的感覺神經動作電位持續時間明顯比對照組長,正中神經及腓神經的感覺神經傳導速度明顯減慢。其中前兩項對于脫髓鞘的診斷更有意義[5]。

2.2.2 腦脊液檢查 典型的腦脊液改變是蛋白含量增加,細胞數正常或僅有輕度升高,即蛋白-細胞分離現象,如果白細胞升高,應考慮是否有 HIV感染。如果是在病程的早期進行腦脊液分析,可能無法看到蛋白水平的升高[1]。

2.2.3 神經活檢 目前神經活檢在 CIDP診斷中的作用在不斷下降,一些研究顯示,CIDP與軸索神經病患者的神經病理組織學并沒有顯著的不同。當臨床癥狀不典型,診斷不清時可考慮神經活檢。一個對 18例 CIDP患者進行神經活檢的研究顯示,脫髓鞘為主 5例,有髓神經纖維不同程度減少,主要出現薄髓鞘的有髓神經纖維;軸索損害為主共 8例,表現為有髓神經纖維數目不同程度減少,有髓神經纖維wallerian變性明顯;混合性損害共 3例出現有髓神經纖維減少,髓鞘和軸索損害的程度類似,可見有髓神經纖維的 wallerian變性和再生簇[6]。

2.2.4 超聲 超聲現已用于可視化周圍神經病變。有研究應用超聲測量了 190例受試者的正中神經及尺神經的橫截面積,包括 100位神經病變患者和 90例對照組。研究發現,健康的成人及兒童橫截面積隨身高的增長而增加。對于 CMT-1A及 CIDP患者常可在手臂和前臂的整個檢查過程中見到神經的增粗。研究發現,隨著 CIDP病程的進展,神經規模指數也隨著增加。超聲有助于對脫髓鞘神經病變的識別[7]。

2.2.5 抗 BC(Anti-alpha B-crystallin)免疫反應 BC是一種小熱休克蛋白,見于各種炎癥和脫髓鞘損傷引起的細胞應激免疫抗原的表達。研究發現,腦脊液中 BC-IgG的水平及 BC-IgG在腦脊液和血清中含量的比值在 GBS及 CIDP的患者中是升高的。腦脊液中 BC-IgG的水平有助于 CIDP與其他非炎癥性神經病相鑒別[8]。

3 CIDP的治療

CIDP是可治性疾病,多數患者經過免疫治療可使病情得到緩解。免疫治療包括皮質類固醇(激素)、靜注免疫球蛋白(IVIG)、血漿置換及口服免疫抑制藥物。及時有效的治療很重要,因為持續的脫髓鞘可以繼發軸索變性,導致永久性殘疾。CIDP治療的重點是應用最合適的劑量達到最大治療效果,并引起最少的不良反應。

上述 3個療法研究證明是有效的,但是否一個療效優于其他仍不清楚。通常臨床上先行皮質激素治療,因其簡便經濟,且有大量臨床研究證明是有效的。一般 66%會對其中一種治療有反應。

3.1 糖皮質激素 有隨機對照研究初始使用強的松120mg,隔日 1次,逐漸減量至 12周后停止,研究顯示 86%的患者有效。還有的使用強的松每天60mg,超過6周后減少至 10mg。亦有使用高劑量地塞米松,每 28天使用 1次,每次連續 4天,每天40mg,持續 6個月,70%的患者有效,并顯示出較少的不良反應。但是需要注意的是對于某些特殊類型CIDP,如純運動型 CIDP及 MMN,激素可能會加重肢體無力的表現[1]。

3.2 IVIG 已有 7個對照試驗,涉及 287例患者來證明 IVIG對 CIDP是有效的。對于接受 IVIG的患者,有 0～3%患血栓的風險,如中風、心肌梗死及肺栓塞。有研究顯示,IVIG會加重腎臟負擔,已患腎臟疾病、糖尿病、敗血癥,同時使用腎毒性藥物,年齡超過 65歲的患者已被確定為發展腎毒性的危險因素,因此 IVIG前檢查腎功很必要[1]。

3.3 血漿置換 不是指短期的血漿置換,而是對于一些反復復發的患者采取的長期血漿置換。對 82例患者進行了研究,血漿置換的患者最初每周 2次,共 3周。然后,將治療間隔逐漸延長,每 1周 1次,共 4周,然后每 2周 1次,療程 4周。最后每月維持治療。每次血漿置換的量大約 50mg/kg。研究表明,長期血漿置換可達到穩定和持久的臨床緩解。也有關于血漿置換不良事件的報道,包括氣胸、血管穿孔、低血壓、電解質失衡、低蛋白血癥、感染和血栓形成[9]。

[1] Kamakshi Patel,Minal Bhanushali,Suraj Ashok Muley.Management strategies in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy[J].Neurol India,2010,58(3)：351

[2] 尹燕紅,李國忠.380例慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病臨床特征分析[J].中國神經免疫學和神經病學雜志,2009,16(4)：241

[3] Karine Viala,Thierry Maisonobe,Tanya Stojkovic,et al.A current view of the diagnosis,clinical variants,response to treatment and prognosis of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy[J].Journal of the Peripheral Nervous System,2010,15(1)：50

[4] 中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組,中華醫學會神經病學分會肌電圖及臨床神經電生理學組,中華醫學會神經病學分會神經免疫學組 .中國慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病診療指南[J].中華神經科雜志,2010,43(8)：586

[5] Y A Rajabally S,Samarasekera.Electrophysiological sensory demyelination in typical chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy[J].European Journal of Neurology,2010,17(7)：939

[6] 欒興華,王毅敏,鄭日亮,等 .慢性炎癥性脫髓鞘性多神經病的軸索損害[J].中華神經科雜志,2007,40(11)：754

[7] Craig M,Zaidman MD,Mohammed Al-Lozi MD,et al.Peripheral nerve size in normals and patients with polyneuropathy：An ultrasound study[J].Muscle＆ Nerve,2009,40(6)：960

[8] Hegen H,Wanschitz J,Ehling R,et al.Anti-alpha B-crystallin immunoreactivity in guillain-barrésyndrome and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy[J].J Peripher Nerv Syst,2010,15(2)：150

[9] Sagiri Isose,Masahiro Mori,Sonoko Misawa,et al.LongZK-term regular plasmapheresis as a maintenance treatment for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy[J].Journal of the Peripheral Nervous System,2010,15(2)：147