參麥注射液上市后安全性再評價研究

高寧，羅志琴，謝廣茹，王晨

(天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津醫科大學附屬腫瘤醫院1.藥劑科;2.中西醫結合科，300060)

2005年以來，中藥注射劑事件的頻發引起國家有關部門及社會各界的高度關注，加強中藥注射劑的注冊管理，進一步完善己上市品種的藥品標準，開展再評價工作勢在必行。2008年國家藥品不良反應監測中心發布《關于印發“高風險品種‘風險管理計劃’推進行動”的通知》，各生產企業積極響應，正大青春寶藥業有限公司生產的參麥注射液即在申請者之列。我院受天津市藥品不良反應監測中心的委托進行該藥品上市后安全性再評價研究。依據藥品說明書功能主治的記載“益氣固脫，養陰生津，生脈。用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細胞減少癥。能提高腫瘤患者的免疫機能，與化療藥物合用時，有一定的增效作用，并能減少化療藥物所引起的毒副反應”篩選適用該藥病例進行評價。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 臨床資料 選取2009年5～12月在我院中西醫結合科應用參麥注射液的全部住院患者492例為再評價對象。出現與再評價藥品相關的不良反應病例納入觀察組。

1.1.2 再評價藥品 參麥注射液(正大青春寶藥業有限公司生產，規格:50 mL)，共使用了7個批號的藥品，各批號藥品篩選病例數見表1。

表1 各批號再評價藥品篩選病例分布情況

1.2 方法

1.2.1 前期工作再評價 方案首先經過我院藥事管理委員會和醫院倫理委員會論證，同意在我院進行再評價。確立以中西醫結合科、藥劑科的醫生、護士和藥師組成的研究團隊，及任務分工。并對參研人員進行培訓，包括:參麥注射液生產質量控制、適應證、用法用量;再評價方案、《參麥注射液上市后再評價監測表》和《篩選卡》填寫;以及不良事件處理。

1.2.2 開放式對照研究 ①篩選組病例:根據患者情況，研究科室內每例給予參麥注射液治療的住院患者都作為篩選組病例填寫篩選卡，無遺漏和重復。②觀察組病例:篩選組病例出現藥品不良反應，且懷疑該反應與參麥注射液有關的病例，納入觀察組，填寫監測表。③對照組病例:選擇篩選組病例未出現藥品不良反應，與觀察組病例同期(±7 d)給予參麥注射液、且原患疾病與觀察組病例相同或相似的2個陰性病例填寫對照組監測表。

1.2.3 不良反應/不良事件觀察 從開始用藥，即第1滴藥液進入人體開始，密切觀察30 min，觀測有無不良事件發生，30 min后采取醫護人員定期檢查或由患者主動匯報的方法觀察，患者出院后電話回訪直至用藥后15 d，停止主動觀察。15 d后仍接受患者的主動匯報，并注意鑒別與用藥的相關性，加以記錄。出現嚴重不良反應/事件立即上報天津市不良反應監測中心。

2 結果

2.1 患者基本情況 2009年5～12月，我院根據篩選標準共收集填報參麥注射液上市后安全性再評價篩選卡492份。其中男248例，女244例，比例接近1∶1。篩選病例分布于各個年齡段，患者15～88歲，中位年齡58歲。＞50歲患者405例，占82.3%，篩選病例的年齡與性別分布見表2。

表2 492例患者的性別與年齡分布情況 例

篩選病例中，患者原發疾病除1例是肺結核外，其余均為惡性腫瘤，分布于各主要臟器和系統，包括血液系統(惡性淋巴瘤等)20例、呼吸系統(肺癌等)213例，消化系統(胃癌、腸癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等)120例，盆腔泌尿系統(卵巢癌、宮頸癌、腎癌、子宮內膜癌、膀胱癌等)50例，生殖和內分泌系統(乳腺癌、睪丸畸胎瘤等)51例，頭頸部腫瘤(甲狀腺癌、頭頸部癌、舌癌、腮腺癌等)17例，其他腫瘤和原發待查病例20例。其中肺癌患者最多212例，其次是乳腺癌48例。另外，雙或多原發腫瘤14例，并發良性腫瘤4例，并發基礎疾病:心血管病10例，糖尿病、消化道疾病各5例，呼吸道疾病2例，其他病癥3例。病程跨度較大，病程10 d～30 a，中位病程10個月，平均23個月。全部篩選病例既往均無變態反應史。

2.2 用藥情況 因我院篩選病例的病種主要為惡性腫瘤，應用參麥注射液主要是作為抗腫瘤輔助用藥。用于減少化療藥物引起的毒副作用409例(83.1%)，提高機體免疫機能83例(16.9%)。用藥時間2～25 d，中位用藥天數9 d，平均10.2 d。除1例患者在用藥7 d后放棄治療而停藥，2例患者第1次用藥即出現不良反應而停藥外，其余489例均完成本次治療觀察;另有8例進行了第2療程的治療，用藥6～27 d。

參麥注射液給藥劑量，每次50～150 mL，qd，其中每次給予參麥注射液50 mL 53例(10.8%)，100 mL 435例(88.4%)，150 mL4例(0.8%)。所用與藥品配伍的稀釋溶媒主要包括5%葡萄糖注射液(GS)、0.9%氯化鈉注射液(NS)和果糖注射液。其中選用250 mL5%GS的有275例(55.9%)、0.9%NS 188例(250 mL130例，100 mL 58例)，占38.2%，250 mL果糖29例(10%22例，5%7例)，占5.9%。沒有與研究藥品聯合使用的其他靜脈、肌內注射藥品。

2.3 觀察結果 492例中發生不良反應2例(0.4%)，均無藥品致變態反應史，其中1例患者為過敏體質。不良反應表現為蕁麻疹和心悸各1例，程度均較輕，經及時停藥處理而治愈。例1，女，42歲。患者靜脈滴注參麥注射液100 mL，2 min后出現蕁麻疹，立即停藥并肌內注射苯海拉明20 mg，10 min后癥狀消失。例2，女，55歲。患者靜脈滴注參麥注射液50 mL，輸注約 15 min后出現心悸、心慌，心率116次·min-1、律齊，呼吸 27次·min-1，血壓 146/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，收縮壓有所升高，立即停藥，20 min后心率恢復至76次·min-1，血壓正常，癥狀消失。

3 討論

藥品上市前的臨床試驗研究受試驗條件制約，入選病例范圍窄、用藥條件控制嚴、觀察病例數有限且時間較短，研究結果具有一定的局限性。對發生率低于1%的藥品不良反應或遲發藥品不良反應的觀察不足，長期應用和廣泛的社會人群，特別是伴有其他并發癥的患者使用的安全性問題沒有可供參考的依據。因此，上市藥品的再評價就顯得格外重要［1］。且近年來，中藥注射劑的安全事件頻發，對中藥注射劑上市后再評價勢在必行。通過廣大醫藥人員在長期實踐、大量使用中發現問題，對藥品進行更深入研究，確定用藥最佳方案，促進臨床合理用藥。

參麥注射液成分復雜，多糖、皂苷等未提純大分子物質和不溶性微粒可刺激機體產生抗原抗體反應，引起變態反應［2］。本次再評價中，我院篩選病例492例，中位年齡58歲，82.3%的患者為＞50歲，特別是對惡性腫瘤晚期患者和部分病情較為復雜患者，這部分特殊人群的用藥觀察很有必要，結果可供臨床參考。筆者建議:嚴格按照適應證用藥;規范用藥劑量;稀釋溶媒一定選用5%GS，不要與其他藥液混溶;控制藥液的稀釋濃度和靜脈滴注速度;使用開始的前15～30 min，密切觀察，及時應對急性變態反應的發生;過敏體質和糖尿病患者慎用。

［1］ 鐘素艷，代圓圓，楊劍生.完善我國藥品上市后再評價體系［J］. 中國衛生事業管理，2004，20(2):125-126.

［2］ 葉愛琴，王建平.中藥注射劑的不良反應與上市后再評價［J］. 醫藥導報，2006，25(12):1338-1340.