甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液的制備與穩定性考察

張雪峰，胡燕

(江蘇省海門市人民醫院藥劑科，226100)

妥舒沙星(tosufloxacin)是日本富山化學工業公司綜合研究所首先研制成功的氟喹諾酮類抗菌藥［1］，對革蘭陽性和陰性菌具強大的抗菌作用，對革蘭陰性菌作用在喹諾酮類藥物中最強?？菇瘘S色葡萄球菌作用為諾氟沙星、環丙沙星和氧氟沙星的4～8倍，抗支原體、衣原體和淋球菌的作用為環丙沙星和氧氟沙星的8 ～10倍［2］。據報道［1］，日本61 家醫院對 149 例眼科感染性病例進行了臨床療效的研究，有效率高。目前，國內尚無該藥的眼用制劑，因此，筆者研制了甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液，主要用于治療臨床常見的結膜炎、角膜炎、沙眼等。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 UV2450紫外分光光度計(日本島津)，MP220酸度計、AE240電子天平(梅特勒-托利多上海儀器有限公司)，QTH-1P恒溫恒濕試驗箱(上海奇珊電子科技有限公司)。

1.2 試藥 甲苯磺酸妥舒沙星(赤峰萬澤制藥有限責任公司，批號:20080915，純度:99.6%)，氯化鈉(江蘇南通勤奮制藥廠，批號:20090316)，羥苯乙酯(臺山市新寧制藥有限公司，批號:070802)，實驗試劑均為分析純。

2 處方與制備

2.1 處方 甲苯磺酸妥舒沙星3.0 g，氯化鈉6.5 g，羥苯乙酯0.3 g，氫氧化鈉試液適量，注射用水加至1 000 mL。

2.2 制備 取羥苯乙酯溶于適量熱注射用水中，再依次加入甲苯磺酸妥舒沙星、氯化鈉，攪拌使其溶解，緩慢滴加氫氧化鈉試液使pH在5.0～7.0，濾過，自濾器上加注射用水至1 000 mL。100℃流通蒸汽滅菌30 min，無菌分裝，即得。

3 質量控制

3.1 性狀 本品為無色或微黃色澄明液體。

2.2 鑒別 取“含量測定”項下的溶液，照分光光度法［3］測定，在295 nm波長處有最大吸收。

3.3 檢查 pH值應為5.0～7.0。其他檢查項應符合2010年版《中華人民共和國藥典》(二部)附錄眼用制劑項下的有關規定。

3.4 含量測定［4］

3.4.1 測定波長的選擇 取經105℃干燥至恒重的甲苯磺酸妥舒沙星適量，以0.1 mol·L-1鹽酸為溶媒，配成含甲苯磺酸妥舒沙星30μg·mL-1的溶液，以0.1 mol·L-1鹽酸為空白，在200～400 nm波長范圍內掃描，結果顯示，甲苯磺酸妥舒沙星在295 nm波長處有最大吸收。同時按處方比例配制不含甲苯磺酸妥舒沙星的陰性樣品，該溶液在295 nm波長處無干擾吸收，故選擇295 nm作為測定波長。

3.4.2 標準曲線的制備 精密稱取經105℃干燥至恒重的甲苯磺酸妥舒沙星49.93 mg置50 mL量瓶中，加0.1 mol·L-1鹽酸溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為儲備液。分別吸取 1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0 mL 置100 mL量瓶中，加0.1 mol·L-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻;以0.1mol·L-1鹽酸為空白，分別在295 nm波長處測定吸光度，并將所測數據進行直線回歸，得回歸方程:C=79.03A-0.136 5，r=0.999 9。結果顯示，甲苯磺酸妥舒沙星的濃度在10～60μg·mL-1范圍內，與吸光度有良好的線性關系。

3.4.3 精密度實驗 取標準曲線繪制用的3號溶液(30μg·mL-1)，由另一操作者在不同時間不同儀器上，重復測定吸光度(A值)6次，結果表明，中間精密度良好，RSD=0.26%。

3.4.4 穩定性實驗 取標準曲線繪制用的3號溶液(30 μg·mL-1)，于0，2，4，6，8，10，12 h 分別依法測定A值，結果溶液的A值幾乎不變，RSD=0.36%，表明該溶液在12 h內穩定。

3.4.5 重復性實驗 取同一批號樣品(批號:091126)6份，按“3.4.7”項下方法分別測定。結果表明該方法重復性好，RSD=0.32%。

3.4.6 加樣回收實驗 精密吸取已知濃度的甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液(批號:091106，含量3.03 mg·mL-1)0.5 mL共9份，分別置100 mL量瓶中，分別精密加入“3.4.2”項下儲備液 1，1，1，2，2，2，3，3，3 mL，加 0.1 mol·L-1鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻;分別于295 nm波長處測定A值，計算回收率，結果平均回收率100.17%，RSD=1.15%。見表1。

表1 甲苯磺酸妥舒沙星回收率測定結果 mg

3.4.7 樣品含量測定 精密吸取甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液1mL置于100mL量瓶中，加0.1mol·L-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻。以0.1 mol·L-1鹽酸為空白，在295 nm波長處測定A值3次，按回歸方程計算甲苯磺酸妥舒沙星的含量。結果見表2。

表2 3批樣品中甲苯磺酸妥舒沙星含量測定結果n=3

4 穩定性實驗

4.1 留樣觀察 將本品(批號:091106)裝入外包裝盒，室溫放置 30，60，90，180 d，抽樣檢查，結果本品外觀、pH、含量均無明顯變化。

4.2 光照實驗 將本品(批號:091106)除去外包裝，在強光(4 500±500)lx照射下放置10 d，于第5，10天分別取樣測定，并與0 d的數據進行比較。結果pH無明顯變化，顏色變深，甲苯磺酸妥舒沙星含量略有下降，但仍在合格范圍內。

4.3 加速實驗 將本品(批號:091106)置于恒溫恒濕箱內，保持溫度為(40±2)℃、相對濕度(75±5)%條件下，于30，60，90 d考察其穩定性，結果本品外觀、pH、含量均無明顯變化。

5 討論

因主藥為氟喹諾酮類藥物，見光易分解(其β-酮酸部分可脫羧反應形成脫羧物)，故在標準曲線的繪制、滴眼液的配制及貯存過程中應注意避光。

本制劑使用的是妥舒沙星的甲苯磺酸鹽，其0.3%溶液的pH約為4.5［5］，在配制過程中加入氫氧化鈉試液調節pH至6.0～7.0，使其符合滴眼劑的要求。

［1］ 田治明，郭惠元.廣譜高效喹諾酮類抗菌藥妥舒沙星［J］.國外醫藥:抗生素分冊，2001，22(6):262-265.

［2］ 張石革，孫路路.抗感染藥物臨床應用指南［M］.北京:化學工業出版社，2003:351.

［3］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)［M］.北京:中國醫藥科技出版社，2010:附錄22.

［4］ 王南松，周學琴，郭長杰.紫外分光光度法測定妥舒沙星片的含量［J］.中國醫院藥學雜志，2005，25(7):680.

［5］ 雷美生.甲苯磺酸妥舒沙星滴耳液的制備及臨床應用［J］.海峽藥學，2007，19(2):24-25.