微栓子監測在缺血性腦血管病中的臨床應用與研究現狀

劉鑫愛（綜述），梁小樂，馬素芬（審校）

（山西省長治市第二人民醫院神經內科，山西長治 046000）

經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）技術作為一種無創性檢測手段監測缺血性腦卒中腦動脈內微栓子始于20世紀90年代［1］，TCD監測到的微栓子是動脈粥樣硬化斑塊和動脈到動脈栓塞的可靠標志，對缺血性腦卒中患者的診斷與療效觀察具有重要的臨床價值。隨著社會的進步與醫學的發展，對缺血性腦血管病的診斷與治療提出了更高的要求，深入發病機制的研究與治療。已有大量文獻報道關于微栓子與缺血性腦卒中的研究。現就此技術在缺血性腦卒中的臨床應用和研究現狀進行綜述。

1 TCD檢測微栓子的應用基礎

1.1 微栓子產生的原理 超聲探頭發出一定聲強的超聲波，當遇到流動血液中的紅細胞及栓子時會發生反射或散射，探頭接收到的僅是直接返回的部分超聲波。栓子和紅細胞直徑、密度不同（栓子較紅細胞體積大），兩種介質的密度差越大，所接收的回波信號也越強。故栓子在TCD頻譜上表現為突出于背景的高強度、短暫的信號。因此，理論上循環中的栓子能被TCD所檢測到，且TCD所檢測到的微栓子不僅與栓子本身性質有關，還與栓子大小和數量相關，微栓子越大、信號越強，微栓子越多，信號也就越密集［2］。

1.2 缺血性腦血管病的微栓子發生機制 血栓栓塞被認為是缺血性腦血管病的常見原因，且在各種原因引起的急性缺血性腦卒中急性期是一種常見現象。國外報道［3］，急性缺血性腦卒中患者腦動脈內微栓子信號陽性率為9.3%～51%，且微栓子信號會隨時間的推移而明顯下降。也有報道［4］，腦梗死患者的微栓子檢出率為24.1%，同樣微栓子的陽性率與病程有關，急性期易檢測到微栓子信號。國內外研究報道［5-7］，微栓子的檢出率與頸內動脈狹窄程度及粥樣硬化斑塊的性質有顯著相關性，易損性斑塊更有臨床意義，而大腦中動脈微栓子的檢出陽性率越高，相應的卒中風險就越大。另有研究發現［8］，微栓子的數量可以預測磁共振彌散成像上的病灶數，更進一步說明微栓子是腦梗死的重要發病機制。

2 TCD檢測微栓子的診斷標準及條件

2.1 微栓子的診斷標準及與偽差信號的鑒別 第九屆國際腦血流動力學會議界定了單一微栓子的特征［9］:①微栓子時程短暫，通常 ＜300 ms，這取決于微栓子通過多普勒取樣容積的時間。②微栓子的強度一般大于背景血流信號3 dB或以上，這取決于微栓子的特性。③微栓子單方向出現于多普勒頻譜中;而偽差信號則沒有方向性，基線上下都出現，而且上下基本對稱。④據所用機器及栓子本身的速度，微栓子聲頻表現為噼啪音、鳥鳴聲、呻吟聲或尖銳哨音。⑤微栓子出現在兩個不同深度之間有時間差，而偽差信號則同時出現在兩個深度的多普勒信號中。

另外，大腦中動脈狹窄部位的微栓子不符合上述標準，我國學者Gao等［10］研究得出其診斷標準:①短時程＜300 ms;②信號強度≥3 dB背景信號;③具有多頻率特點，高頻部分單方向而低頻部分有時雙向;④伴有低沉噼啪聲;⑤雙深度間的時間差無法計算。

盡管診斷標準已列出，但是迄今為止，栓子的大小、類型尚無公認的TCD診斷標準［11］。

2.2 微栓子的檢測條件 TCD檢測微栓子是一個耗時、費力的過程，微栓子的檢出率受所用儀器軟件、受檢人群、設置參數及操作者的經驗影響。檢測微栓子所用TCD儀要求:具備雙通道、多深度的檢測條件，有相應的監護頭架，配備完善的自動分析識別軟件。如需區別固體栓子與氣體栓子，則需采用雙頻（2.5 MHz與2.0 MHz）多普勒探頭。

理論上對顱內任何血管均可進行微栓子檢測，但亞洲人群缺血性卒中的病變血管多是顱內動脈，尤其是大腦中動脈狹窄，故多數都以大腦中動脈作為檢測血管，深度一般取50～60 mm。也可對微栓子容易出現的血管部位，如腦血管狹窄區段進行監測［12］。

另外，在監測微栓子時，必須注意信號強度的選擇及取樣容積的設定。關于信號強度的閾值目前尚無統一標準，閾值過高會減小特異性，過低會降低其敏感性。綜合大量研究發現［13-16］，信號強度在3～9 dB時，不同閾值微栓子陽性率基本無差異，但微栓子數量有差異，閾值越低，則微栓子檢出數量越多。目前對最佳取樣容積尚未達成共識，但絕大多數研究者設定取樣容積為5～10 mL。

關于監測時程的選擇，王曄等［17］研究表明，監測15 min和30 min微栓子的檢出率無顯著差異，認為15 min的監測不會影響微栓子的檢出率，但可能影響其檢出數量。而Sliwka等［3］則認為每次微栓子監測時間至少30 min，延長檢測時間可提高微栓子陽性率，并且由于微栓子呈間歇性出現，重復多次檢測也會提高微栓子的陽性率。故目前普遍認為在條件許可的情況下微栓子監測以30 min為宜，以保證檢測到一定數量的微栓子，但若較長時間監測難以滿足，也可選擇15 min。

3 微栓子檢測的臨床研究現狀

3.1 微栓子與腦梗死亞型的相關性 有文獻報道［12］，急性缺血性卒中的微栓子陽性率與腦梗死類型相關。Gucuyener等［18］對359例急性腦卒中患者和182例無卒中的對照組進行微栓子檢測發現，大血管組微栓子陽性率（39.1%）明顯高于腔隙梗死組（26.0%）和短暫性腦缺血發作組（27.3%）。Daffertshofer等［14］也得出類似結果，國內研究也發現［19］，微栓子陽性率在大動脈腦梗死組（11.11%）高于小動脈腦梗死組（6%）和短暫性腦缺血發作組（3%）。表明微栓子與影像學發現存在相關性，認為TCD可以預測腦梗死，尤其是大血管梗死，但也有報道微栓子和腦梗死的亞型無關［4］。

3.2 抗血小板及抗凝藥物的療效評價 急性卒中患者微栓子的陽性率與監測前給予抗凝或抗血小板聚集的藥物治療有關，抗凝或抗血小板聚集藥物可以抑制微栓子的產生。Markus等［20］對頸動脈狹窄所致的卒中患者進行的多中心隨機雙盲對照實驗發現，聯合使用兩種抗血小板藥物（氯吡格雷和阿司匹林）比單用阿司匹林者，7 d微栓子相對減少39.8%，卒中復發率也有所下降。Wilhelm等［21］發現高凝狀態下微栓子陽性率升高，對腦梗死患者采用抗凝治療，在治療前后對微栓子陽性率進行比較，治療后栓子檢出率明顯下降。Sliwka等［3］報道，急性缺血性卒中患者接受抗凝治療后，微栓子陽性率（32%）低于未經抗凝治療組（46%）。也有報道抗凝和抗血小板治療并不能降低缺血性腦血管病患者的微栓子檢出率，而近幾年則普遍認為有治療價值，其中可能原因為微栓子識別能力提高和診斷標準的進一步規范［22］。

3.3 腦缺血事件復發的預測 TCD能對顱內外血管進行監測，若在缺血性腦卒中發生之前發現微栓子，作出預測并及時采取有效預防措施，可阻止疾病發生。李燕［23］及王塑華等［24］研究顯示微栓子的產生與急性腦血管事件的發生明顯相關，有微栓子的患者缺血事件半年內的再發率為66.7%，無微栓子的患者為22.7%。國外學者研究認為［25］，微栓子是早期腦缺血復發的重要獨立危險因素，在無癥狀患者中提示有活動的栓子來源。對有癥狀患者則高度提示卒中復發的可能，提前發現微栓子并加以治療有助于減少卒中的發病率和再發率。Tong等［26］研究發現急性缺血性卒中患者微栓子陽性率為11%，其中卒中高危組的微栓子陽性率為17%，中危組為10%，低危組患者無微栓子檢出。

3.4 微栓子與顱內外動脈病變嚴重程度的關系Koennecke等［4］對145例急性頸內動脈系統缺血性卒中患者的雙側大腦中動脈進行了微栓子檢測，陽性率為24.1%，且同側頸動脈病變與微栓子的檢出有顯著相關性。Wijman等［27］發現，微栓子陽性率除與發病點距監測點的時長有關外，還與頸內動脈的狹窄程度相關，且狹窄嚴重程度與微栓子陽性率呈正相關。Eicke等［28］研究發現，頸動脈狹窄 ＜50%者，微栓子呈陰性;狹窄為50%～70%者，微栓子陽性率為10%;狹窄＞75%者，陽性率為22%;伴有頸動脈閉塞者陽性率高達39%。Gao等［29］發現在21例大腦中動脈嚴重狹窄患者中10例呈微栓子陽性，陽性率為48%;26例中度狹窄患者中4例呈微栓子陽性，陽性率為15%，兩者比較有統計學意義。由此說明微栓子陽性率隨著顱內外動脈狹窄嚴重程度的增加而上升。

3.5 溶栓過程的監測 TCD可以用來監測急性卒中患者溶栓后的血管再通情況。Christou等［30］認為靜脈溶栓的同時加以TCD對微栓子的監測，可了解血管的再通情況，以便及時對未通血管做介入、支架或動脈溶栓等進一步治療。Alexandrov等［31］對急性缺血性卒中患者的重組組織型纖溶酶原激活物溶栓過程進行了微栓子監測，發現在溶栓過程中，由于血栓的溶解會有一連串微栓子出現，并伴有血流速度的增快，這一現象被認為是血栓溶解、血管再通的過程。

4 結語

微栓子監測作為一種無創、經濟、安全及可重復性強的檢查技術，在臨床診斷、藥物研發等方面有著巨大的價值和應用前景。如能利用TCD檢測技術對腦卒中高危人群進行微栓子檢測，早期發現缺血性卒中、頸動脈病變及潛在心源性栓子來源患者的微栓子，及時采取針對性預防和治療措施，就可以有效減少和預防缺血性腦卒中的發生。然而，微栓子監測技術尚待完善、精確度尚需提高，應作進一步的臨床研究。

［1］Spencer MP，Thomas GI，Nicholls SC，et al.Detection of middle cerebral artery emboli during carotid endarterectomy sing transcranial Doppler ultranography［J］.Stroke，1990，21（3）:415-423.

［2］吳敏，辛小燕，楊健，等.急性期腦梗死與頸動脈粥樣硬化斑塊的關系［J］.醫學研究生學報，2009，22（8）:830-832.

［3］Sliwka U，Lingnau A，Stohlmann WD，et al.Prevalence and time course of microemblic signals in patients with acute stroke.A prospective study［J］.Stroke，1997，28（2）:358-363.

［4］Koennecke HC，Mast H，Trocio SH，et al.Frequency and determinants of microembolic signals on transcranial dopple in unselected patients with acute carotid territory ischemia.A prospective study［J］.Cerebrovasc Dis，1998，8（2）:107-112.

［5］Mayor I，Comelli M，Vassileva E，et al.Microembolic signals and carotid plaque morphology:a study of 71 patients with moderate or high grade carotid stenosis［J］.Acta Neurol Scand，2003，108（2）:114-117.

［6］Stork JL，Kimura K，Levi CR，et al.Source of microembolic signals in patients with high-grade carotid stenosis［J］.Stroke，2002，33（8）:2014-2018.

［7］朱宗明，張宗軍，盧光明，等.頸動脈粥樣硬化老年患者的雙源CT血管造影分析［J］.醫學研究生學報，2008，21（8）:839-844.

［8］Wong KS，Gao S，Chan YL，et al.Mechanisms of acute cerebral infarctions in patients with middle cerebral artery stenosis:a diffusion-weighted imaging and microemboli monitoring study［J］.Ann Neurol，2002，52（1）:74-81.

［9］柳楊，黃一寧.腦動脈微栓子監測［J］.中國超聲醫學雜志，1999，15（7）:544-546.

［10］Gao S，Wong KS.Characteristics of microembolic signals detected near their origins inmiddle cerebral artery stenoses［J］.J Neuroimaging，2003，13（2）:124-132.

［11］杜金行，劉燕，史載祥.經顱多普勒實時監測缺血性腦血管病微栓子進展［J］.中日友好醫院學報，2002，16（4）:238-240.

［12］張其梅，李承晏.缺血性卒中微栓子信號研究進展［J］.臨床超聲醫學雜志，2004，6（2）:105-106.

［13］Markus HS，Teqeler CH.Experimental aspects of high-intensity transient signals in the detection of emboli［J］.J Clin Ultrasound，1995，23（2）:81-87.

［14］Daffertshofer M，Ries S，Schminke U，et al.High-intensity transient signals in patients with cerebral ischemia［J］.Stroke，1996，27（10）:1844-1848.

［15］Del Sette M，Angeli S，Stara I，et al.Microembolic signals with serial transcranial Doppler monitoring in acute focal ischemic deficit［J］.Stroke，1997，28（7）:1311-1313.

［16］顧慎為，王曄.腔隙性腦梗死病人經顱多普勒及腦微栓子監測的臨床研究［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2006，4（5）:399-401.

［17］王曄，顧慎為.經顱多普勒應用于腦循環中微栓子監測方法學探討［J］.疑難病雜志，2007，6（5）:279-281.

［18］Gucuyener D，Uzuner N，Ozkan S，et al.Microembolic signals in patients with cerebral ischaemic events［J］.Neurol India，2001，49（3）:225-230.

［19］倪秀石，朱文輝.急性缺血性卒中患者的經顱多普勒微栓子檢測［J］.中國超聲醫學雜志，2000，16（7）:488-490.

［20］Markus HS，Droste DW，Kaps M，et al.Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using Doppler embolic signal detection:the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis（CARESS）trial［J］.Circulation，2005，111（17）:2233-2240.

［21］Wilhelm CR，Ristich J，Knepper LE，et al.Measurement of hemostatic indexes in conjunction with transcranial doppler sonography in patients with ventricular assist devices［J］.Stroke，1999，30（12）:2554-2561.

［22］Georgiadis D，Lindner A，Manz M，et al.Intracranial microembolic signals in 500 patients with potential carotid embolic source and normal controls［J］.Stroke，1997，28（6）:1203-1207.

［23］李燕，黃懷宇，顧承志，等.100例微栓子陽性腦梗死患者的多因素分析［J］.中國神經精神疾病雜志，2007，33（12）:749-751.

［24］王塑華，李愛云.200例頸內動脈系統短暫性腦缺血發作的微栓子監測［J］.山西醫科大學學報，2004，35（3）:264-266.

［25］Lennard NS，Vijayasekar C，Tiivas C，et al.Control of emboli in patients with recurrent or crescendo transient ischaemic attacks using preoperative transcranial Doppler-directed Dextran therapy［J］.Br J Surg，2003，90（2）:166-170.

［26］Tong DC，Albers GW.Transcranial Doppler-detected microemboli in patients with acute stroke［J］.Stroke，1995，26（9）:1588-1592.

［27］Wijman CA，Babikian VL，Matjucha IC，et al.Cerebral microembolism in patients with retinal ischemia［J］.Stroke，1998，29（6）:1139-1143.

［28］Eicke BM，Von Lorentz J，Paulus W，et al.Serial transcranial doppler monitoring after transient ischemic attack［J］.J Neuroimaging，1996，6（3）:174-176.

［29］Gao S，Wong KS，Hansberg T，et al.Microembolic signal predicts recurrent cerebral ischemic events in acute stroke patients with middle cerebral artery stenosis［J］.Stroke，2004，35（12）:2832-2836.

［30］Christou I，Burgin WS，Alexandrov AV，et al.Arterial status after intravenous TPA therapy for ischaemic stroke.A need for further interventions［J］.Int Angiol，2001，20（3）:208-213.

［31］Alexandrov AV，Demchuk AM，Felberg RA，et al.Intracranial clot dissolution is associated with embolic signals on transcranial Doppler［J］.J Neuroimaging，2000，10（1）:27-32.