惡性腫瘤患者化療后乙型肝炎病毒再激活

趙善琳(綜述)，韋 燕(審校)

(廣西醫科大學第八附屬醫院，貴港市人民醫院腫瘤科，廣西貴港537100)

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是一個嚴重的公共衛生問題。我國是HBV感染高流行區，有1.2億人口為 HBV感染者［1］。一般來說，慢性HBV感染者和非活動性HBV攜帶者極少發生HBV再激活，但若接受免疫抑制治療和腫瘤化療，可使靜息狀態或低復制狀態的HBV活化。隨著大量關于化療及免疫抑制治療后HBV再激活引起肝功能損害的報道，HBV感染者的化療日益受到人們重視。現就HBV感染的惡性腫瘤患者接受化療后HBV再激活的定義、可能的危險因素、治療和預防予以綜述。

1 化療后乙型肝炎病毒再激活的定義

Wands等［2］于1975年發表的一項研究最早描述HBV再激活，該研究發現化療前乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性的患者，化療后除會出現骨髓抑制外，還會伴隨出現HBsAg滴度的增高，隨后導致肝功能損害，表現為血清轉氨酶的增高。Wands將HBV再激活定義為:HBsAg陽性患者血清HBsAg滴度增加，HBsAg陰性和(或)HBsAb陽性患者出現HBsAb消失伴HBsAg重現。隨著HBV-DNA定量分析的開展，HBV再激活可通過HBV-DNA水平與肝炎和化學治療的時間相關性而追蹤。2000年Yeo等［3］將該定義進一步更新為:細胞毒性化療期間或之后立即出現肝炎，伴隨HBV-DNA水平增加不低于10倍或絕對值達到1×109拷貝/mL，并排除其他感染，即可診斷為HBV再激活。HBV再激活可發生在化療期間或整個療程完成之后，HBV再激活的臨床后果輕重不一，輕者可僅表現為無癥狀的丙氨酸氨基轉移酶(alanineaminotransferase，ALT)升高，部分患者可自行緩解;重者可出現黃疸、腹水、凝血異常及腦病等肝衰竭征象，如不及時給予有效治療，病死率很高［4］。在HBV活化過程中，HBVDNA和ALT可以同時升高，也可以先有HBV-DNA升高，而當ALT升高時HBV-DNA已經有所降低，所以應該同時監測這兩項指標［5］。

2 化療后乙型肝炎病毒再激活的發病機制

腫瘤患者接受化療后HBV再激活的機制尚不完全清楚，可能由于應用細胞毒藥物及免疫抑制劑后，抑制了控制HBV復制的免疫機制，從而導致病毒的大量復制，在停止了免疫抑制治療，恢復了免疫活性后，有活性的免疫細胞可以攻擊感染的肝細胞，從而產生迅速的免疫介導的感染肝細胞的大量破壞。所以HBV再激活過程可分為兩個階段。第一階段發生在強烈的細胞毒性或免疫抑制劑化療期間，其特征是病毒復制增加，主要表現為血清中HBV-DNA、HBeAg、HBV-DNA多聚酶的增加及HBV感染正常的肝細胞。第二階段與細胞毒性或免疫抑制劑停藥后機體免疫功能的恢復有關，免疫功能恢復可引起免疫介導的受感染肝細胞迅速被破壞，臨床上可以導致肝炎、肝衰竭甚至死亡［6］。

3 化療后乙型肝炎病毒再激活的危險因素

化療導致HBV再激活的危險性與原發疾病有關，如淋巴瘤、乳腺癌等危險性較高，特別是淋巴瘤，因其本身多具有免疫抑制現象，而且所用化療藥物多具有較強的免疫抑制作用。Yeo等［7］報道淋巴瘤、乳腺癌是HBV激活的危險因子，在淋巴瘤患者中感染乙型肝炎病毒的發生率為26%，而其中47%的患者接受化療后出現了HBV再激活。有資料表明，41%的乳腺癌患者化療后出現了 HBV再激活［8］。而Yagci等［9］的前瞻性研究則指出，慢性淋巴細胞白血病患者化療后發生HBV激活的風險也很高。

易引發HBV再激活的抗腫瘤藥物大致可分為2類:傳統的細胞毒性藥物以及與抗B、T細胞單克隆抗體治療相關的生物制劑。在傳統的細胞毒性藥物中，蒽環類和皮質類固醇類與HBV激活相關性最大。蒽環類藥物以劑量相關方式刺激HepG2.2.15細胞分泌HBV-DNA，所以原先感染HBV的患者在使用蒽環類藥物時，其HBV再激活率會增加。腎上腺皮質激素最易導致HBV再活化，HBV DNA中含有糖皮質激素的應答元件，皮質激素會作用于HBV DNA，激活HBV基因表達，同時糖皮質激素可以溶解淋巴細胞，也降低了正常B淋巴細胞和T淋巴細胞功能，從而導致HBV再激活。就非霍奇金淋巴瘤患者而言，糖皮質激素類和蒽環類藥物均為最常用的化療藥物，且多為聯合應用，故非霍奇金淋巴瘤患者化療后HBV再激活的風險較其他疾病明顯增高。此外，有個別報道［10］提示環磷酰胺、長春新堿亦可能引起HBV再激活。

含利妥昔單抗的化療方案已成為B細胞淋巴瘤的標準治療，但人們發現，合并HBV感染的患者使用了利妥昔單抗后會出現嚴重的HBV再激活甚至暴發性肝炎，相關報道比比皆是［11-14］。利妥昔單抗表達于所有的前B細胞和成熟B淋巴細胞，通過補體依賴的細胞毒性和抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用導致B淋巴細胞溶解，并能抑制B淋巴細胞增殖。成熟B淋巴細胞的減少，分化成的漿細胞也減少，繼而抗體產生下降。雖然感染HBV的肝細胞溶解主要是CD8+T淋巴細胞介導的，但B淋巴細胞也可作為抗原遞呈細胞，從而啟動HBV感染中的細胞毒性T淋巴細胞的特異性反應導致肝細胞炎癥壞死，引起與HBV再激活相關的急性肝損傷。因此，加用利妥昔單抗治療會增加HBV再激活的風險。

治療前HBV狀態與HBV的再活化也有明確的相關性。HBsAg陽性，惡性腫瘤患者應用細胞毒性藥物化療最易發生HBV的再活化，HBsAb＞103IU/L者的危險性最低。先前認為HBeAg陽性為HBV高水平復制的一項指標，但現已被更敏感的HBV-DNA載量所取代［15］。Lau等［16］對137 例進行自身造血干細胞移植的患者研究發現，在應用免疫抑制劑前HBV-DNA載量＞108拷貝/L是導致HBV再活化的危險因素。Zhong等［17］對41例乳腺癌患者分析發現，HBV-DNA載量是引起HBV再活化的重要因素。因此患者血液中HBV-DNA含量越高發生再活化的危險性越大。

4 化療后乙型肝炎病毒再激活的治療

據目前的報道估計，HBsAg陽性患者在進行細胞毒性或免疫抑制治療過程中由于HBV再激活導致肝炎復發的比例為49%。李宇紅等［18］對116例攜帶HBV的惡性淋巴瘤患者化療后肝功能情況進行分析，結果顯示肝功能損害的總體發生率為51.7%，其中12.1%伴膽紅素升高，導致23.3%患者化療延期，13.8%患者提前終止化療，5.2%患者引起肝毒性相關死亡。因此如何減少和預防攜帶HBV的惡性腫瘤患者化療后發生肝炎一直是臨床醫師關注的問題。至今，積極支持治療和中止細胞毒性化療仍是治療的關鍵。過去曾試圖用兼具抗病毒和免疫調節功能的干擾素來控制化療期間的肝炎，然而，由于干擾素可增加肝細胞的免疫調節性破壞，導致致死性肝炎的發生，從而限制了干擾素的常規應用。

近年陸續報道核苷類似物(如拉米夫定等)對HBV再激活者病毒的控制及肝功能的改善有較好作用。拉米夫定是一種核苷類似物，能競爭抑制病毒反轉錄酶和終止前病毒DNA鏈的延長，就像一些其他的抗病毒方法一樣，它可能也影響宿主的免疫功能［19］。已經有報道稱拉米夫定能使得以CD4+T淋巴細胞為媒介對HBV核蛋白殼抗原的反應明顯增強，就像增強了對有絲分裂和記憶抗原的反應［20］。拉米夫定通常在治療的數周內就引起HBV病毒復制的快速減少，一般在貫穿治療的1年時間左右能很好地維持它的作用。梁雪松等［21］對5例HBV再激活患者及時應用拉米夫定治療后，病毒載量下降，肝功能好轉，顯示良好的耐受性和反應性。隨著核苷類藥物的不斷研發，目前我國已有4種抗HBV藥物被批準上市，如拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定。阿德福韋已作為確診的HBV再激活的一線治療藥物，盡管現在還沒有關于阿德福韋和恩替卡韋在化療期間阻止HBV再激活的預防性治療的數據，但根據其在抗HBV中的作用，化療期間預防性應用這些藥物可能有益，且在慢性HBV感染中，其耐藥發生率都低于拉米夫定，對采用阿德福韋治療的HBeAg陰性患者隨訪5年，其耐藥發生率為28.6%，而對恩替卡韋治療耐拉米夫定患者隨訪2年，其耐藥率為10%左右。當然其耐藥變異的真實發生率、病毒學復發的可能性、相關不良反應特別是腫瘤學實踐中與腫瘤治療并用是否加劇治療毒性，這些都還需要更長的隨訪來判定。

5 化療后乙型肝炎病毒再激活的預防

臨床上，應對化療前的患者常規進行HBsAg篩查。對于HBsAg陰性，且HBeAg陰性或乙型肝炎e抗體(Anti-HBe)陽性的患者，如懷疑其已出現HBV再激活，則應行HBV-DNA檢查確診，因其可能系因出現HBV基因突變而導致血清HBsAg假陰性［22］。對于HBsΑg陰性但乙型肝炎C抗體(Anti-HBc)陽性、血清HBV-DNΑ檢測不到、需要接受化療或免疫抑制劑治療的患者，應密切監測ALT和HBV-DNΑ，一旦確定HBV再激活，在ALT升高前即給予核苷類似物治療。

盡管拉米夫定等對HBV再激活是有效的治療措施，但是HBV再激活的發生總是意味著抗腫瘤治療的中止，至少是延遲甚至更嚴重情況時需提前終止。因此，面對需要化療的患者應用更實用的方法來阻止這種情況的發生。HBV再激活可能由病毒和宿主雙方面因素決定，糖皮質激素為免疫抑制劑，HBV-DNA中包含一個糖皮質激素的應答成分，皮質激素會作用于HBV-DNA，激活 HBV基因表達，使HBV復制再度活躍而關系到直接或間接的肝細胞損傷的反應。所以，糖皮質激素是HBsAg陽性患者發生HBV再激活的因素之一，HBV再激活危險性最小化的一個潛在意義即避免和減少在HBsAg攜帶者中使用糖皮質激素。Cheng等［23］的一項前瞻性研究中，50例非霍奇金淋巴瘤患者隨機接受標準含激素PACE(潑尼松+表阿霉素+環磷酰胺+依托泊苷)或不含激素ACE(表阿霉素+環磷酰胺+依托泊苷)的化療方案。含激素組HBV再激活累積發生率顯著增高(73%vs 38%)，臨床嚴重肝炎發生率顯著增加(44%vs 13%)，ALT超過正常10倍。含激素組的HBV完全清除率顯著下降。但在這項研究中，不含激素組有降低無進展生存期及總生存期的趨勢，而且不含激素組死于淋巴瘤進展的患者數較含激素組多。不含激素的化療方案有上述不足，目前尚需更進一步的研究驗證其可行性。

因病毒復制發生在肝炎臨床表現之前，這增加了化療前應用拉米夫定作為預防措施的可能性。已有陸續報道提示預防性抗病毒治療可減少HBV再激活。Lau等［24］把30例HBsAg陽性即將接受大劑量化療的患者隨機分成兩組:第一組在化療前1周預防性予口服拉米夫定100 mg/d，第二組從接受化療開始每2周采用Digene第二代雜交捕獲法監測HBV-DNA水平，待到有血清學證據表明HBV再激活后再予口服拉米夫定100 mg/d治療。結果提示，第二組有8例患者(53%)出現化療后HBV再激活，而第一組無患者出現此并發癥。第二組中7例患者出現了肝炎(5例無黃疸型肝炎，1例黃疸型肝炎，1例肝衰竭)。第一組患者的無疾病生存期遠遠長于第二組患者。他們認為，在HBsAg陽性患者接受大劑量化療前或開始化療時就應預防性使用拉米夫定。

多項臨床研究及回顧性分析也均證實［25-27］，預防性用藥控制HBV激活效果優于早期療法和延遲干預，HBsAg陽性患者接受化療前預防性應用拉米夫定可減少HBV再激活的發生。Loomba等［28］提出，預防性應用拉米夫定可降低發生化療相關HBV再激活及乙型肝炎的風險達79%以上。目前，HBsAg陽性患者接受化療前預防性應用拉米夫定治療有降低死亡風險趨勢的觀點也得到了專家組的認同［29］。

美國肝病研究學會慢性乙型肝炎臨床指南(2004年版)推薦，在基線HBV-DNA水平較高的患者(血清HBV-DNA＞2000 IU/mL)應采用拉米夫定進行預防性抗病毒治療，并維持至化療或免疫抑制治療結束后6個月。在2007年和2009年版指南把抗乙型肝炎病毒藥物使用期限修改為持續治療直至達到和免疫功能正?；颊咄瑯拥闹委熃K點(循證醫學證據Ⅲ級)。

目前，美國肝病研究學會(AASLD)、美國國家癌癥網絡(NCCN)、歐洲肝臟研究學會(EASL)、亞太肝臟研究學會(APASL)及《中國慢性乙型肝炎防治指南》等均推薦:對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質激素)治療的HBsAg陽性者，即使HBV-DNA陰性和ALT正常，也應在治療前開始服用拉米夫定。雖然應用拉米夫定預防性治療的最佳持續時間尚未定論(化療后6周到12個月不等)，但大多數的專家推薦為開始化療前1周使用拉米夫定并持續至化療結束后最少6個月或更長的時間。

6 結語

HBV再激活是HBsAg陽性患者接受抗腫瘤治療中常見的并發癥。HBV流行地區的腫瘤患者接受細胞毒性化療之前應常規檢查HBsAg。應用核苷類似物的預防性治療可明顯降低HBV再激活的發生率和嚴重度。拉米夫定用于化療相關HBV再激活的預防性用藥已得到公認，對于恩替卡韋、阿德福韋和替比夫定等用于化療HBV后再激活預防性用藥，其臨床意義、有效性、安全性尚需進一步大規模的隨機對照研究、長期的隨訪來驗證，核苷類似物的最佳使用時間也需更多的臨床試驗加以確定。隨著HBV再激活機制的進一步闡明和抗病毒藥物療效的研究，HBV血清陽性的腫瘤患者可獲得適當的細胞毒性化療和生物治療，而不影響其預后，前景是美好的。

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