類風濕關節炎的自身免疫應答機制

柴立民，陳惠民(綜述)，吳志奎(審校)

(1.北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科學教育部重點實驗室，北京100007;2.中國中醫科學院眼科醫院醫學檢查中心，北京100195;3.中國中醫科學院廣安門醫院分子生物學實驗室，北京100053)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種病因尚未明了的慢性全身性炎性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現，屬于自身免疫炎性疾病。該病好發于手、腕、足等小關節，反復發作，呈對稱分布。早期有關節紅腫熱痛和功能障礙，晚期關節可出現不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。從病理改變的角度來看，RA是一種主要累及關節滑膜(以后可波及到關節軟骨、骨組織、關節韌帶和肌腱)，其次為漿膜、心、肺及眼等結締組織的廣泛性炎性疾病。類風濕性關節炎的全身性表現除關節病變外，還有發熱、疲乏無力、心包炎、皮下結節、胸膜炎、動脈炎、周圍神經病變等。諸多致炎細胞因子在RA的發病過程中起著重要的作用。這些細胞因子調節免疫細胞的分化，介導機體的免疫反應。CD4+T細胞作為效應T細胞的重要成分，參與免疫應答的各個階段，在免疫調節中起重要作用。

1 致炎細胞因子在RA發病過程中誘導自身免疫應答的作用機制

1.1 白細胞介素6介導免疫應答及細胞內信號轉導機制 白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)是一種多功能的細胞因子。在炎性細胞因子網絡和免疫調節網絡具有關鍵性且多樣的作用。IL-6可強力誘導產生急性期反應蛋白(如C反應蛋白)誘導B細胞分化為能分泌IgG型抗體的漿細胞，介導前列腺素類因子的生成，促進 IL-1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和類風濕因子的分泌［5］。IL-6不僅是重要的致炎細胞因子，并參與骨關節重建過程中的細胞間相互作用。在RA發病過程中，IL-6可以通過提高成骨細胞和滑膜細胞中細胞核因子κB活化因子配體的釋放，促進破骨細胞生成因子的表達。現在研究認為，阻斷IL-6的釋放可以緩解炎性反應和防止骨質的進一步破壞［1］。IL-6作為重要的致炎細胞因子，可以與細胞膜上的信號轉導受體糖蛋白(glycoprotein，gp)130結合，通過酪氨酸激酶/信號轉導子與轉錄激活子(janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT)信號途徑，傳遞刺激信號，調控相關細胞因子和趨化因子的轉錄，啟動免疫應答和其他相關生理功能。JAK/STAT信號途徑是繼Ras途徑之后發現的又一重要的細胞因子信號轉導通路，在調節細胞增殖、分化、凋亡以及免疫調節、炎癥、腫瘤等多種病理生理過程中發揮重要的作用［2］。IL-6刺激信號通過 gp130與 JAK1結合，使STAT3磷酸化，啟動相關因子轉錄。在IL-6的信號傳遞過程中，gp130、JAK1、STAT3是信號轉導的關鍵分子［3］。IL-6在細胞膜上與 gp130結合，通過級聯轉導刺激信號，激活STAT3，啟動相關細胞因子轉錄，參與炎性反應。

1.2 IL-1、TNF-α 參與免疫應答的作用機制 IL-1主要由單核細胞和巨噬細胞分泌，也可由內皮細胞、B細胞和活化的T細胞產生。IL-1在RA發病中的作用為:IL-1能促進滑膜細胞和淋巴細胞的增殖和分化、促進滑膜細胞和軟骨細胞合成并釋放地諾前列酮和膠原酶［4］。地諾前列酮和膠原酶能引發滑膜的炎性反應、軟骨基質的崩解，造成關節損傷。局部的免疫復合物、游離的膠原等分解產物刺激IL-1的合成，這樣就形成一個惡性循環［5］。IL-1分為兩型，即IL-1α和IL-1β。其中IL-1β是RA軟骨損傷的主要原因之一。IL-1β能明顯地刺激IL-6、IL-8、間質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)1和MMP-3的表達，并能下調MMP-3金屬蛋白酶組織抑制劑3的表達［6］。類風濕關節炎患者血清 MMP-3對細胞外間質的降解和關節骨及軟骨的破壞均發揮著重要作用，是系統性的炎性標志物，可作為類風濕關節炎特別是早期患者滑膜損害和預后的指標，同時也是評價抗風濕藥物治療療效的重要指標。

TNF-α與IL-1一樣，均是RA發病機制中居中心地位的炎性細胞因子，參與RA的發生發展過程。TNF-α誘導內皮細胞表達黏附分子表達，如細胞間黏附分子1，促進白細胞和血管內皮黏附滲透，導致局部的炎癥。在體外，TNF-α刺激滑膜纖維母細胞和軟骨細胞產生地諾前列酮和膠原酶，促進骨質破壞和骨的吸收及纖維母細胞增生，抑制骨膠原的合成;TNF-α也能促進軟骨細胞分泌纖維蛋白溶酶激活劑，使纖維蛋白溶酶原變成纖維蛋白溶酶而加快關節炎的損傷過程［7］。TNF-α通過增加滑膜及內皮細胞成纖維細胞生長因子的釋放而促進血管翳的形成;TNF-α還可促使滑膜細胞、巨噬細胞、纖維母細胞和軟骨細胞產生IL-1、IL-8及TNF-α而加重組織損傷。IL-1和 TNF-α都能誘導 IL-6的合成和分泌［8］。IL-1和TNF-α作為RA發病與骨關節進行性破壞的關鍵炎性細胞因子，通過細胞膜上的Toll蛋白樣受體和TNF受體識別，通過不同的途徑使IκB磷酸化，激活核因子κB啟動相關因子轉錄，參與細胞的免疫應答反應［9，10］。

2 T輔助細胞調節機體的自身免疫應答

效應性CD4+T細胞即T輔助細胞(T helper，Th)在機體免疫應答和免疫調節中發揮著重要作用，根據分泌細胞因子表達譜不同，傳統意義上把Th細胞分為Th1和Th2兩個亞群，二者在免疫應答反應過程中相互調節和制約。近來研究發現，一類以分泌IL-17為主要特征的Th細胞在分化、生物學作用等方面都不同于Th1和Th2，由于它特異性分泌IL-17而被命名為Th17。Th17在防御胞外細菌感染、介導慢性炎癥以及自身免疫病中發揮重要作用［11］。在RA患者的血清、關節腔滑液以及關節滑膜活檢過程中，均發現存在IL-17以及IL-23。內源性或外源性IL-23均能特異性地刺激記憶性CD4+T淋巴細胞，通過受體IL-12R1和IL-23R傳遞信號，調節IL-17的表達，促進Th17細胞的分化［12］。IL-17可以上調軟骨細胞及滑膜成纖維細胞 MMP-1、MMP-3、MMP-13的表達，增強聚合素酶和膠原酶活性。IL-17與TNF-α或IL-1β協同作用可增加軟骨細胞和成骨細胞地諾前列酮的合成，并上調環氧化酶2的表達。IL-17還可以刺激、活化滑膜細胞及巨噬細胞，增加破骨細胞分化因子基因表達，誘導破骨細胞祖細胞向成熟破骨細胞分化，促進軟骨蛋白多糖及膠原降解，抑制軟骨細胞蛋白多糖的合成［13］。但另有學者認為，在RA發病過程中，Th1細胞在患者外周血和滑膜液中含量要大大超過Th17細胞，并在RA發病進程中占主導地位［14］。現在較為一致的觀點是特異性表達IL-17的Th1細胞和表達IL-12和干擾素γ的Th1細胞在RA的發病和炎性反應進程中起協同作用，共同調節自身的免疫應答［15］。

3 小結

作為病因未明的難治性疾病，現在臨床上還沒有有效的RA治療措施。鑒于致炎細胞因子和CD4+T細胞在類風濕性關節炎的發病和疾病進展中的重要作用，現在治療RA的重心已經向截斷致炎細胞因子的細胞內信號轉導通路傾斜。近年來研究顯示，通過沉默TNF-α的信號轉導通路中的關鍵分子，可以使TNF-α通路信號轉導受阻，緩解自身的免疫應答反應，達到緩解炎癥的癥狀、治療 RA 的效果［16，17］。但通過干預致炎細胞因子表達和調節T淋巴細胞的分化來治療RA的研究很多還處于實驗研究階段，無法廣泛應用于臨床。中醫藥通過整體調節和多靶點介導體內的免疫應答，可以達到很好的治療效果，可以在未來的RA治療方面取得突破，具有廣闊的發展前景，有很大的開發價值。

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