幽門螺桿菌感染與HLA-Ⅱ類基因及其表達的相關(guān)性研究現(xiàn)狀

曹 佳(綜述)，黃永坤(審校)

(昆明醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒科，昆明650032)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種單極、多鞭毛、螺旋形彎曲的細菌，微需氧，寄生于胃黏膜上皮細胞表面。Hp感染后，根據(jù)感染程度不同，大多數(shù)發(fā)展為非萎縮性胃炎及萎縮性胃炎，一部分可發(fā)生腸上皮化生，少數(shù)形成消化性潰瘍，極少數(shù)發(fā)展為不同程度的胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤［1］。目前認為，Hp感染與Hp的毒力因子的基因多態(tài)性、宿主的易感性和反應(yīng)性、環(huán)境社會因素等三方面的相互作用有關(guān)。其中，Hp基因多態(tài)性是造成Hp感染后不同臨床結(jié)局的主要原因，但是，宿主的易感性和反應(yīng)性對于Hp感染的結(jié)局也起著重要作用。人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)為一個與疾病關(guān)聯(lián)最為密切的基因復合體，是決定疾病易感性個體差異的主要遺傳系統(tǒng)。近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)HLA基因多態(tài)性，尤其是HLA-Ⅱ類基因多態(tài)性與Hp感染結(jié)局相關(guān)，但由于種族、民族及地域的原因，存在較大的差異。

1 HLA分子結(jié)構(gòu)及特征

HLA復合體位于第6號染色體短臂的6p21.3區(qū)，全長4000 kb，它是為200個以上基因座位組成的基因復合體，是迄今已知基因中等位基因多態(tài)性最高的基因復合體。根據(jù)其編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能不同，可分為3個區(qū)域，即:Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類基因區(qū)。其中Ⅱ類基因區(qū)包括經(jīng)典的Ⅱ類基因即HLA-DP、DQ、DR基因位點和非經(jīng)典的 DN、DO、DM、LMP、TAP基因。DP亞區(qū)又分為 DPA1～2、DPB1～2基因座;DQ亞區(qū)分為DQA1～2、DQB1～3基因座;DR亞區(qū)分為DRA、DRB1～9基因座。HLA復合體的每個基因座均存在為數(shù)眾多的復等位基因，由于各基因組合是隨機的，因此HLA基因具有高度多態(tài)性。另外，HLA的每一對等位基因均為共顯性，即等位基因雜合子的基因產(chǎn)物均可表達在同一細胞表面，這也大大增加了HLA表型的多樣化，其多態(tài)性與疾病的遺傳易感性有明顯關(guān)系，迄今為止，記錄在案和HLA關(guān)聯(lián)的疾病達數(shù)百種。

2 HLA基因多態(tài)性與Hp感染的關(guān)系

2.1 HLA基因多態(tài)性與Hp易感性的關(guān)系 中華醫(yī)學會消化病學分會Hp組于2001～2004年在全國進行的一項大規(guī)模Hp流行病學調(diào)查顯示，我國Hp感染率為40%～90%，地區(qū)間存在較大差異，平均59%，發(fā)展中國家包括我國屬于兒童期易感型［2］。由于多數(shù)Hp陽性者在兒童時期已受感染，故關(guān)于HLA-Ⅱ類基因與Hp易感性的問題，國內(nèi)外許多學者的主要研究人群為兒童。

王琳琳等［3］對廣西羅城縣壯族、仫佬族兒童及越南京族兒童的研究中發(fā)現(xiàn)，廣西壯族、仫佬族兒童及越南京族兒童HLA-DQA1*0104等位基因頻率在Hp陽性兒童人群均高于 Hp陰性兒童，故 HLADQA1*0104等位基因可能是Hp感染的易感基因。王美芬等［4］對32例Hp陽性兒童與34例Hp陰性兒童對照研究得出HLA-DQA1*010401或*0402基因可能對Hp感染具有免疫抵抗作用。黃永坤等［5］發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*12和HLA-DQB1*0301等位基因可能是兒童抵抗Hp感染的保護基因。戚勤等［6］研究中發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1*0302基因可能是昆明彝族人群抵抗Hp感染的保護基因。Nizhevich等［7］對162例俄羅斯兒童研究發(fā)現(xiàn)，Hp陽性的慢性胃炎患者攜帶HLA-DQB1*03等位基因的頻率較Hp陰性組高，并且有HLA-DQB1*07等位基因的Hp陰性例數(shù)明顯多于Hp陽性例數(shù)，提示HLA-DQB1*03、DQB1*07基因可能是俄羅斯兒童對抗Hp感染的保護基因。鐘雪梅等［8］在對上海133例慢性胃炎及80例健康兒童對照研究中發(fā)現(xiàn)，HLA-DQBl*03032等位基因頻率在血清學Hp陽性者中低于血清學Hp陰性的健康兒童，HLA-DQBl*0602等位基因頻率在Hp陽性胃炎患兒低于 Hp陰性胃炎患兒，因而認為HLA-DQBl*03032對Hp感染可能有抵抗保護作用，HLA-DQBl*0602缺乏可能是Hp感染相關(guān)性胃炎發(fā)生的宿主遺傳因素。Hirata等［9］選擇血清學檢查均為Hp陽性的80例內(nèi)鏡下確診為胃癌的患者與20例無胃癌的患者進行對照研究，發(fā)現(xiàn) HLA-DQB1*0601、HLA-DRB1*1502等位基因在胃癌組的頻率要明顯低于對照組，因此認為 HLA-DQB1*0601、HLA-DRB1*1502等位基因為胃癌的抑制基因。

2.2 HLA基因多態(tài)性與Hp感染的結(jié)局 在Hp感染后由于宿主免疫遺傳的基因多態(tài)性，可能出現(xiàn)不同的感染結(jié)局。Nizhevich等［7］發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*17可能是俄羅斯兒童Hp陽性消化道潰瘍的易感基因。和燦琳等［10］研究發(fā)現(xiàn) HLA-DQA1*0302等位基因可能是Hp感染后導致宿主出現(xiàn)反復腹痛癥狀的相關(guān)基因。Lee等［11］在對韓國慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎及胃癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性萎縮性胃炎患者的HLA-DQB1*1101及HLA-DQA1*0505基因頻率明顯高于慢性淺表性胃炎患者，而HLADQB1*1501及HLA-DQB1*0602基因頻率較慢性淺表性胃炎患者低。Ando等［12］在對日本Hp陽性的330例胃癌患者與190例消化不良患者的對照研究中發(fā)現(xiàn)，HLA-DQB1*0405、-DQB1*0401等位基因頻率在胃癌組患者中明顯高于消化不良組患者，故HLA-DQB1*0405、-DQB1*0401等位基因的攜帶可能為胃癌的危險因素。Kawahara等［13］在胃MALT淋巴瘤患者與Hp陽性消化不良患者以及健康人群的對照研究中發(fā)現(xiàn)，MALT淋巴瘤患者HLA-DQA1*0103和HLA-DQB1*0601基因頻率較其余兩組明顯增高，而對這些患者進行Hp根除治療后，具有HLADQA1*0103和HLA-DQB1*0601的MALT淋巴瘤患者的淋巴瘤明顯有退行性改變，提示具有HLADQA1*0103和HLA-DQB1*0601的MALT淋巴瘤患者與 Hp感染相關(guān)。Oksanen等［14］發(fā)現(xiàn) HLADRB1*04及DQB1*03基因頻率升高可能與芬蘭患者自身免疫性胃炎相關(guān)。有報告顯示，攜帶HLADRB1*0301的Hp陽性患者可能與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病有關(guān)［15］。

3 Hp感染與HLA-Ⅱ類抗原的表達

有研究表明Hp感染與HLA-Ⅱ類基因的表達產(chǎn)物，即HLA-Ⅱ類抗原的異常表達也有密切關(guān)系。

3.1 Hp感染后胃黏膜HLA-Ⅱ類抗原的表達情況

Hp感染可導致HLA-Ⅱ類抗原在胃黏膜上皮的異常表達，并且這種異常表達與Hp的數(shù)量、Hp的亞型、胃黏膜炎癥程度相關(guān)。何瑤等［16］發(fā)現(xiàn)Hp定植密度與胃竇腺上皮HLA-DR表達存在正相關(guān)，感染cagA+株患者胃竇黏膜表面、胃小凹上皮 HLA(HLA-1)及腺上皮HLA-DR(HLA-2)表達均較感染cagA-株者更明顯。Lopes等［17］對28例歐洲血統(tǒng)的兒童及青少年進行研究后發(fā)現(xiàn)，15例陽性患者的胃黏膜上皮中HLA-DR表達均高于Hp陰性組，而這個差異主要是因為胃黏膜腺體的高表達所致;無表達的標本為正常胃黏膜和極輕度胃炎;并且胃黏膜腺體HLA-DR表達與固有層CD3+T細胞的密集程度相關(guān)。

3.2 Hp感染后外周血HLA-Ⅱ類抗原的表達情況

Hp感染不僅導致胃黏膜表達HLA-Ⅱ類抗原，同時外周血液細胞也有表達。Suleymanov等［18］研究發(fā)現(xiàn)，103例Hp陽性消化性潰瘍患者較21例健康人的外周靜脈血細胞中HLA-DR表達明顯增加，在56例中等大小潰瘍組中表達CD3/HLA-DR的血細胞有增加。Ohara等［19］研究10例Hp陽性胃潰瘍患者、10例Hp陽性無潰瘍患者及10例正常人外周血單核細胞表面分子的表達，發(fā)現(xiàn)HLA-DR在Hp陽性胃潰瘍患者組的表達明顯高于其余兩組。

4 HLA表達的意義及異常表達的機制

HLA-Ⅱ類抗原存在于B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞以及活性T細胞等多種參與抗原遞呈及免疫調(diào)節(jié)機制的細胞。上皮細胞等非造血細胞在感染等情況下可獲得抗原遞呈功能，可遞呈具有特殊標記的抗原給CD4+T細胞，并誘導其表面HLA-Ⅱ類抗原的表達。表達HLA-Ⅱ類抗原的細胞普遍有吞噬功能，并且多數(shù)定位與胃腸道及呼吸系統(tǒng)，這就使其能最廣泛地與外界因素接觸。國內(nèi)外多數(shù)學者僅研究HLA-DR分子，是因為其表達較DP和DQ更占優(yōu)勢，它也可以作為非淋巴組織表達HLA-Ⅱ類分子的標記。HLA分子究竟是怎樣參與Hp的致病過程至今還不清楚。HLA-Ⅱ類分子在正常胃黏膜上皮是不表達的，胃黏膜表達HLA-Ⅱ類分子的程度取決于慢性胃炎的病因、炎癥的程度、胃黏膜上皮及固有層中T細胞的數(shù)量。Lopes等［17］結(jié)合黏膜上皮HLA-DR表達與固有層CD3+T細胞的密集程度相關(guān)，考慮其原因可能與Hp感染激活固有層T細胞及巨噬細胞，導致其釋放干擾素γ、腫瘤壞死因子α和其他細胞因子有關(guān)。浦江等［20］也提出Hp可能是通過促使局部胃黏膜炎癥的形成，進而誘導胃上皮細胞表達HLA-DR抗原。但有學者認為胃上皮細胞上HLA-Ⅱ類分子表達可作為受體，Hp分泌的尿素酶能與胃上皮細胞多種HLA-Ⅱ類分子結(jié)合，進而通過核因子κB最終誘導表達這些HLA-Ⅱ類分子的胃上皮細胞凋亡。關(guān)于Hp感染引起外周血中HLA-Ⅱ類分子表達增加的原因，Ohara等［19］認為可能是由于Hp感染導致機體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，而這種免疫反應(yīng)可以通過外周血單核細胞膜分子的表達上反映出來。Suleymanov等［18］也認為HLA-DR表達并不指示局部免疫反應(yīng)，而是生物體整體免疫反應(yīng)的結(jié)果。

5 小結(jié)

Hp感染及所致疾病與HLA-Ⅱ類基因及其表達之間的關(guān)系尚處于探索階段，HLA-Ⅱ類基因的致病機制目前仍不清楚，但已有研究取得的成果將有助于進一步揭示Hp的感染和致病機制，為探索Hp相關(guān)性疾病的輔助診斷手段、疾病的預測、預后及基因治療奠定基礎(chǔ)。

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