結(jié)直腸癌的個體化治療

梁賢文，侯開慶(綜述)，彭 勃(審校)

(海口市人民醫(yī)院普外科，海口570000)

結(jié)直腸癌是發(fā)病率占世界第3位的惡性腫瘤，其病死率占第4位［1］。近20年來，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率上升迅速，上海地區(qū)的結(jié)直腸癌發(fā)病率成為第2位的惡性腫瘤［2］。目前，結(jié)直腸癌的治療基本上具備了系統(tǒng)的理論體系，也有了一套相對標(biāo)準(zhǔn)的治療原則和規(guī)范，同時，每年國際或國內(nèi)都會發(fā)布更新的結(jié)直腸癌臨床指南，這些指南都是基于循證醫(yī)學(xué)的規(guī)范化治療，是將臨床事件的發(fā)生率、病死率、平均生存時間等作為主要的療效觀察指標(biāo)，通過大樣本的統(tǒng)計而獲得，是對觀察對象總體的評估。然而，醫(yī)學(xué)所追求的最高目標(biāo)不僅僅是上述理想的“率”或“平均值”，而是使每位患者各自得到最佳的療效，包括終點結(jié)果［3］。

醫(yī)師每天面對的是患者個體及其個體的體質(zhì)、心理基礎(chǔ)，甚至包括疾病都存在個體差異，不同的患者有不同的臨床表現(xiàn)，如果這些患者嚴(yán)格按循證醫(yī)學(xué)指南治療，則通常有少部分患者因個體差異而不能耐受該治療，包括出現(xiàn)不良反應(yīng)。由于疾病的個體差異，理論上對于單個病例(各自)最佳的療效更有賴于在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上進行成功的個體化治療［4-7］。

醫(yī)師在制訂大腸癌個體化治療方案時，首先必須對大腸癌最新的、公認的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果有充分認識，在規(guī)范化的基礎(chǔ)上進行個體化治療，才能在不同程度上減少制訂個體化治療方案時或多或少地存在盲目性，提高個體化治療的成功率。

1 術(shù)前評估

對于一個成功的個體化治療，術(shù)前的臨床診斷是基礎(chǔ)［8］。腫瘤治療前的診斷必須考慮定性、定位、定量和定期。結(jié)直腸癌術(shù)前分期非常重要，是結(jié)直腸癌的治療基礎(chǔ)，不同部位、不同 TNM分期的結(jié)直腸癌，其治療方法差異也很大，因此，結(jié)直腸癌治療必須常規(guī)術(shù)前分期［9］。大量臨床資料顯示，如果原發(fā)腫瘤侵犯深度和環(huán)周切緣陽性(即腫瘤距離環(huán)周切緣＜1 mm)，則術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)率明顯升高，即使術(shù)后補充放化療也不能明顯降低局部復(fù)發(fā)率［10］。結(jié)直腸周圍淋巴轉(zhuǎn)移情況亦至關(guān)重要，包括是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及淋巴轉(zhuǎn)移部位兩方面內(nèi)容，淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移在術(shù)前判斷比較困難，臨床上一般按照淋巴結(jié)大小來判定，一般情況下，直腸周圍淋巴結(jié)直徑＞10 mm，邊緣不光整，提示為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)［11］。10 mm以下的淋巴結(jié)假陽性率亦較高。另外，判斷淋巴轉(zhuǎn)移部位也很重要，對于位于直腸系膜外的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，必須考慮擴大手術(shù)切除或術(shù)前新輔助放化療。

目前，術(shù)前分期的主要方法是超聲內(nèi)鏡和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，可以確定局部病變的部位、大小、侵犯的范圍和程度以及淋巴轉(zhuǎn)移情況。直腸內(nèi)超聲能清楚顯示腸壁層次、直腸周圍鄰近器官以及腸周有無腫大淋巴結(jié)，對腫瘤T分期和N分期的準(zhǔn)確率分別為80%～90%和70%～75%［12］，MRI對腫瘤T分期和N分期的準(zhǔn)確率分別為75%～85%和 60%～70%［13］。然而，MRI能清楚描述出腫瘤與包繞結(jié)直腸系膜及筋膜的關(guān)系［14］。Beets-Tan等［15］認為相位列線圈高分辨MRI是對直腸癌進行直腸系膜筋膜和環(huán)周切緣評估的最可信賴的方法。

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和社會經(jīng)濟的飛速發(fā)展，人們對結(jié)直腸癌的認識也更深入，新理論、新技術(shù)及新概念的提出，使結(jié)直腸癌治療療效開始取得了較大的提高。目前，對結(jié)直腸癌的治療，主要有手術(shù)切除、輔助放化療、靶向治療以及多學(xué)科的綜合治療。

2 手術(shù)治療

外科治療是結(jié)直腸癌最重要的治療手段，也是最有歷史、最有效、最肯定的治愈手段，經(jīng)單純外科治療患者的5年生存率在50%左右［16］。結(jié)直腸癌的手術(shù)要點有:腸管的切除范圍、淋巴結(jié)的清掃范圍、直腸癌的全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)、對環(huán)周切緣的關(guān)注、下切緣的判斷和選擇、局部切除的選擇的實行以及無瘤操作［17］。根據(jù)手術(shù)前的評估，采用不同的手術(shù)方式治療。直腸的分段對于直腸癌的手術(shù)方式的選擇有著至關(guān)重要的意義。根據(jù)直腸不同部位到肛門的距離將直腸分為三部分:下段為距肛門3～6 cm，中段為＞6 cm，上段為10～15 cm。在臨床上，通常根據(jù)腫瘤所在的部位分為上段直腸癌和中下段直腸癌。在治療策略上，中下段直腸癌需要采用TME，但對上段直腸癌則沒有必要按照TME的標(biāo)準(zhǔn)進行手術(shù)。另外，對中下段直腸癌，只要術(shù)前評估是T3期及T3期以上，或合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，都應(yīng)采用術(shù)前新輔助放化療，而上段直腸癌則可直接手術(shù)［8］。

而直腸癌淋巴清掃術(shù)式的合理化，也一直是外科醫(yī)師爭論的熱點。由于影響因素眾多，直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移既有規(guī)律可循，又有變異引起的不確定性，個體之間存在一定的差異，這就使個體化的淋巴清掃具有重要意義。對于直腸癌淋巴清掃的爭論，主要聚中在中低位直腸癌的側(cè)方淋巴結(jié)的清掃。臨床病理學(xué)研究已證實，直腸癌發(fā)生側(cè)方淋巴轉(zhuǎn)移是客觀存在的［18］。對于側(cè)方淋巴的清掃，日本學(xué)者提出了保留自主神經(jīng)擴大根治術(shù)，該技術(shù)的發(fā)展使男性患者在不降低生存率的同時，顯著降低了排尿障礙和性功能障礙的發(fā)生率［19］。而西方國家則并不主張行側(cè)方淋巴清掃，他們認為，擴大的根治術(shù)并不能提高直腸癌患者的5年生存率，且側(cè)方清掃術(shù)不可避免地在一定程度上會損傷自主神經(jīng)，影響術(shù)后排尿功能和性功能［20］。在我國，2008年的NCCN直腸癌臨床實踐指南中對淋巴結(jié)清掃的問題指出:盡可能把清掃范圍外可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)切除或活檢，如果無臨床可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，不推薦擴大的淋巴清掃術(shù)。

3 放化療方案的選擇

結(jié)直腸癌治療方案的選擇主要是根據(jù)腫瘤的部位和TNM分期來決定，對于早期直腸癌(主要是T1～2N0期)，可直接采用根治性手術(shù)切除，對于 T3～4或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，則需手術(shù)聯(lián)合輔助放化療的綜合治療，而術(shù)前新輔助治療正逐漸替代術(shù)后的輔助治療，并顯示出明顯優(yōu)勢。直腸癌經(jīng)新輔助放化療后，可使大量原先不能手術(shù)切除的腫瘤達到根治切除，同時許多原需行腹會陰聯(lián)合切除的病例最終完成保肛手術(shù)，使保肛手術(shù)比例明顯升高。

直腸癌術(shù)前最常用的放療模式是術(shù)前短程放療和常規(guī)放療。術(shù)前短程放療避免了腫瘤細胞的快速增殖，放療后存活的克隆源性細胞于放療第1周后進行再分布。其優(yōu)點是可以迅速完成圍術(shù)期治療，缺點是由于手術(shù)在放療結(jié)束后1周進行，腫瘤尚未退縮或降期，不能增加手術(shù)的切除率和保肛率［21］。術(shù)前常規(guī)放療多主張采用常規(guī)分割放療，總劑量控制在40～60 Gy，連續(xù)放療5周，可使腫瘤組織有較明顯的壞死的纖維化，并有一定的縮小，有利于手術(shù)操作和保肛成功。有報道顯示，短程放療與常規(guī)分割放化療的比較，兩種方法在局部控制率和總體生存率上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但常規(guī)放療組較短程放療組腫瘤退縮增加，對于T4期腫瘤以及需要保肛的低位直腸癌，常規(guī)放療效果優(yōu)于短程放療［22］。

直腸癌術(shù)前化療藥物有放療協(xié)同增敏作用，目前結(jié)直腸癌的化療方案主要有:以氟尿嘧啶為主的化療方案、含鉑類的化療方案、含伊立替康的化療方案以及卡培他濱單藥。氟尿嘧啶是結(jié)直腸癌化療的基本藥物，但其代謝基因在不同個體之間存在遺傳多態(tài)性的差異，從而導(dǎo)致不同個體之間存在藥物敏感性和不良反應(yīng)的差異。有研究表明，胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase，TS)和二氫尿嘧啶脫氫酶基因表達水平低的患者生存期明顯長于TS高表達者［23，24］。甲基四氫葉酸還原酶也是影響個體對氟尿嘧啶的敏感性的不良反應(yīng)的目標(biāo)酶，甲基四氫葉酸還原酶野生型患者氟尿嘧啶的有效率明顯高于雜合型和突變純合型者［25］。卡培他濱作為口服用藥，最大的優(yōu)勢在于應(yīng)用方便，患者順應(yīng)性好，且其效果與持續(xù)灌注氟尿嘧啶相當(dāng)［26］。另外，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案和卡培他濱聯(lián)合伊立替康方案也經(jīng)臨床證實有良好療效［27］。

4 生物靶向治療

生物靶向治療是以腫瘤細胞過度表達的某些標(biāo)志性分子為靶點，選擇針對性的阻斷劑，能有效干預(yù)受該標(biāo)志分子調(diào)控、并與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達到抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的效果。目前針對結(jié)直腸癌靶向治療的藥物主要是表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)拮抗劑西妥昔單抗，西妥昔單抗個體化的應(yīng)用，需檢測K-ras和EGFR。K-ras基因位于12號染色體上，人類K-ras基因有兩種類型，即野生型和突變型，野生型的K-ras基因是受上游的EGFR信號調(diào)控的，但在K-ras基因發(fā)生突變時，K-ras蛋白處于持續(xù)活化狀態(tài)，即使應(yīng)用EGFR拮抗劑阻斷了EGFR信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，突變的K-ras基因因其不受影響，仍然可以使EGFR下游的信號通路繼續(xù)，腫瘤細胞繼續(xù)增殖和生長［28］。研究表明，K-ras野生型者可以從西妥昔單抗治療中受益，而K-ras突變型則治療效果不明顯［29-30］。

5 多學(xué)科綜合治療

對一位患者具體治療方案的選擇以及術(shù)后可能的治療策略等問題，通常都不是一個醫(yī)師可以決定的。針對具體患者的個體化治療，有賴于臨床多學(xué)科綜合治療團隊。所謂多學(xué)科綜合治療團隊，通常指來自兩個以上相關(guān)學(xué)科，一般包括多個學(xué)科專家，形成相對固定的專家組，針對某一器官或系統(tǒng)疾病，通過定期、定時、定址的會議，提出診療意見的臨床治療模式。治療計劃的設(shè)計對于患者的治療結(jié)果起決定性作用，計劃不周或錯誤將導(dǎo)致治療的失敗，由多個專家討論得出的治療方案，往往要優(yōu)于個人決定，其可靠性一般相對更高。Sharma等［31］的研究顯示，96.5%的外科醫(yī)師認為MDT對直腸癌患者治療有益。我國學(xué)者顧晉［8］的總結(jié)也表明，多學(xué)科綜合治療團隊改變了34.6%的直腸癌患者的治療方案，特別是這些患者的術(shù)前術(shù)后的綜合治療策略，且患者也從多學(xué)科綜合治療團隊的討論中獲益。在英國，國家健康保險計劃已經(jīng)把直腸癌多學(xué)科綜合治療團隊治療模式列入其中，以保證患者得到最佳治療方案。目前我國已逐漸開展多學(xué)科綜合治療結(jié)直腸癌，但其深度和廣度均較國外有所差距，相信隨著我國社會和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腫瘤的治療既可以為患者節(jié)約大量經(jīng)費，又可以較大地提高患者的生存率。

結(jié)直腸癌患者個體差異的絕對性決定個體化治療的必要性，個體化治療必將存在并發(fā)展于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，指導(dǎo)醫(yī)師制訂使每一位患者都得到最佳療效的治療方案。

［1］Parkinson CL，Mower LP，Qiu YL，et al.Multiple major increases and decreases in mitochondrial substitution rates in the plant family Geraniaceae［J］.BMC Evol Biol，2005，5:73.

［2］Shanghai CDC.Shanghai municipal center of disease control and prevention:Shanghai Cancer Report［R］.Shanghai:CDC.2008.

［3］施紅光.循證醫(yī)學(xué)與個體化治療的共存和矛盾［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2007，28(1):3-4.

［4］陸再英.高血壓治療的規(guī)范化和個體化［J］.中華心血管病雜志，2006，34(1):92-93.

［5］Dietel M，Sers C.Gene silencing in the development of personalized cancer treatment:the targets，the agents and the delivery systems［J］.Curr Gene Ther，2006，6(4):505-533.

［6］Srivastavas S.Molecular screening of cancer:the future is here［J］.Mol Diagn Ther，2006，10(4):221-230.

［7］楊岫巖.以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的紅斑狼瘡個體化治療［J］.中華內(nèi)科雜志，2004，43(8):562-563.

［8］顧晉.從個體化角度探討直腸癌的治療策略［J］.中華胃腸外科雜志，2010，13(4):239-241.

［9］蔡三軍.結(jié)直腸癌的規(guī)范性多學(xué)科治療［J］.中華胃腸外科雜志，2010，13(4):245-246.

［10］Wib A，Rendedal PR，Svensson E，et al.Prognostic significance of the circumferentil resection margin following total mesorectal cancer［J］.Br Surg，2002，89(3):327-334.

［11］Kim NK，Kim MJ，Park JK，et al.Preoperative staging of rectal cancer with MRI:accuracy and clinical usefulness［J］.Ann Surg Oncol，2000，7(10):732-737.

［12］Edelman BR，Weiser MR.Endorectal ultrasound:is role in the diagnosis and treatment of rectal cancer［J］.Clin Colon Rectal Surg，2008，21(3):167-177.

［13］Ptok H，Marusch F，Meyer F，et al.Feasibility and accuracy of TURS in the pre-tretment staging for rectal carcinoma in general practice［J］.Eur J Surg Oncol，2006，32(4):420-425.

［14］Brown G.Thin section MRI in multidisciplinary pre-operative decision making for patients with rectal cancer［J］.Br J Radiol，2005，78(Spec No 2):S117-S127.

［15］Beets-Tan RG，Beets GL.Rectal cancer:how accurate can imaging predict the T circumferential resection margin?［J］.Int J Colorectal Dis，2003，18(5):385-391.

［16］Veldkamp R，Kuhry E，Hop WC，et al.Laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer:short-term outcomes of a randomised trial［J］.Lancet Oncol，2005，6(7):477-484.

［17］Wib A，Rendedal PR，Svensson E，et al.Prognostic significance of the circumferential resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer［J］.Br J Surg，2002，89(3):327-334.

［18］Noura S，Ohue M，Seki Y，et al.Evaluation of the lateral sentinel node by indocyanine greenfor rectal cancer based on micrometastasis determined by reverse transcriptase-polymease chain reaction［J］.Oncol Rep，2008，20(4):745-750.

［19］Kyo K，Sameshima S，Takahashi M，et al.Impact of autonomic nerve preservation and lateral node dissection on male urogenital function after total mesorectal excision for lower rectal cancer［J］.World J Surg，2006，30(6):1014-1019.

［20］Georgiou P，Tan E，Gouvas N，et al.Extended lymphadenectomy versus conventional surgery for rectal cancer:a meta-analysis［J］.Lancet Oncol，2009，10(11):1053-1062.

［21］Kapiteijn E，Marijnen CA，Nagtegaal ID，et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer［J］.N Engl J Med，2001，345(9):638-646.

［22］Bujko K，Nowacki MP，Nasierowska-Guttmejer A，et al.Long-term results of a randomized trial comparing preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer［J］.Br J Surg，2006，93(10):1215-1223.

［23］Yasumatsu R，Nakashima T，Uryu H，et al.Correlations between thymidylate synthase expression and chemosensitivity to 5-fluorouration and clinical outcome in head and neck squamous cell carcinoma［J］.Chemotherapy，2009，55(1):36-41.

［24］Loganayagam A，Hernandez M，F(xiàn)airbanks L，et al.The contribution of deleterious DPYD gene sequence variants to fluoropyrimidine toxicity in British cancer patients［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2010，65(2):403-406.

［25］Etienne-Grimaldi MC，Milano G，Maindrault-Goebel G，et al.Methleneterahydro-folate reductase(MTHFR)gene polymorphisms and FOLFOX response in colorectal cancer patients［J］.Br J Clin Pharmacol，2010，69(1):58-66.

［26］Dunst J，Reese T，Sutter T，et al.Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20(19):3983-3991.

［27］Rodel C，Liersch T，Hermann RM，et al.Multicenter phase II trial of chemoradiation with oxalipatin for rectal cancer［J］.J Clin Oncol，2007，25(1):110-117.

［28］Normanno N，Tejpar S，Morgillo F，et al.Implications for KRAS status and EGFR-sargeted therapies in metastatic CRC［J］.Nat Rev Clin Oncol，2009，6(9):519-527.

［29］Bokemeyer C，Bondarenko I，Hartmann JT，et al.Fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin with and without cetuximab in the firstline treatment of metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27(5):663-671.

［30］Freeman D，Juan T，Reiner M，et al.Association of K-ras mutational status and clinical outcomes in patients with metastatic colorectal cancer receiving panitumumab alone［J］.Clin Colorectal Cancer，2008，7(3):184-190.

［31］Sharma A，Sharp DM，Walker LG，et al.Colorectal MDTs:the team's perspective［J］.Colorectal Dis，2008，10(1):63-68.