乙型肝炎傳播途徑的現狀及進展

作者單位：415921 湖南省常德市西湖區人民醫院

通訊作者：張國富

【摘要】 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的全身性傳染病，累積患者多，危害嚴重，傳播途徑多。其傳播途徑有：醫源性傳播：包括經血液和血液制品傳播及經被污染的醫療器械傳播；母嬰傳播：包括宮內污染、分娩期污染和產后污染；性接觸傳播；日常生活接觸傳播；父嬰傳染。

【關鍵詞】 HBV； 傳播途徑

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的全身性傳染病，主要靶器官為肝臟，是世界上最常見的傳染病之一。據統計，全世界每年感染HBV的新病例數超過5000萬，每年約有100萬人死于HBV感染所導致的各種結局。全球有超過半數的人曾感染過HBV，約3.5億人成為慢性HBV攜帶者。乙型肝炎雖呈世界性分布，但各地慢性HBV感染的流行情況不一致，可分為高流行區（HBsAg陽性率≥8%，如亞洲、非洲、西太平洋地區）、中流行區（HBsAg陽性率2%～7%，如南歐、東歐）和低流行區（HBsAg陽性率＜2%，如西歐、北美、澳大利亞），三種流行區分別覆蓋世界上45%、43%、12%的人口^［1］。HBV感染的臨床譜很廣，可引起急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝癌^［2］。其形態及生物學特性：在電鏡下觀察，HBV感染者血清中存在三種形式的顆粒：（1）大球形顆粒，為完整的HBV顆粒，又名Dane顆粒，直徑42 nm，由包膜與核心組成。包膜厚7 nm，內含HBsAg、糖蛋白與細胞脂質；核心直徑27 nm，內含環狀雙股DNA、DNA聚合酶（DNA polymerase，DNAP）、核心抗原（hepatitis B core antigen，HbcAg），是病毒復制的主體。（2）小球形顆粒，直徑22 nm。（3）管形顆粒，直徑22 nm，長100～1000 nm。后兩種顆粒由HBsAg組成，為空心包膜，不含核酸，無感染性。一般情況下，血清中小球形顆粒最多，Dane顆粒最少。HBV的抵抗力很強，對熱、低溫、干燥、紫外線及一般濃度的消毒劑均能耐受。在37 ℃可存活7 d，在血清中30 ℃～32 ℃可保存6個月，-20 ℃可保存15年。100 ℃ 10 min、65 ℃ 10 h或高壓蒸氣消毒可被滅活，對0.2%苯扎溴銨及0.5%過氧乙酸敏感。HBV感染的自然病程是復雜和多變的，同時受到很多因素的影響，包括感染的年齡、病毒因素（HBV基因型、病毒變異和病毒復制的水平）、宿主因素（性別、年齡和免疫狀態）和其他外源性因素，如同時感染其他嗜肝病毒和嗜酒等。臨床上HBV感染包括從癥狀不明顯的肝炎到急性有癥狀的肝炎，甚至急性暴發性肝炎，從非活動性HBsAg攜帶狀態到慢性肝炎、肝硬化等各種狀況，大約15%～40%的慢性HBV感染者會發展為肝硬化和晚期肝病。慢性HBV感染的自然病程一般可分為三個階段，第一階段為免疫耐受階段，其特點是HBV復制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA滴度較高（＞105拷貝/ml），血清ALT水平正常或輕度升高，肝組織無明顯異常。患者臨床表現無癥狀，常見于圍產期感染的患者，可持續存在數十年。第二階段為免疫清除階段，患者免疫耐受消失進入免疫活躍階段，表現為HBV DNA滴度下降，ALT升高和肝組織有壞死、炎癥等表現，這一階段可以持續數月到數年。第三階段為非活動或低（非）復制階段，這一階段表現為HBeAg陰性，抗HBe陽性，HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，ALT/AST水平正常，肝細胞壞死炎癥緩解，這一階段也稱為非活動性HBsAg攜帶狀態。非活動性抗原攜帶狀態可以持續終生，但也有部分患者可能隨后出現自發的或免疫抑制等導致HBV DNA復制，出現伴或不伴HBeAg血清轉換的HBV DNA滴度升高和ALT升高，具體原因不詳。兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5年和10年后發展為非活動或低（非）復制期的比例分別為50%和70%。前C區和C區變異株可以通過阻止和下調HBeAg表達而引起HBeAg的血清轉換，患者可有肝炎反復發作。成人慢性HBV感染者每年有0.1%～1%的人出現HBsAg的血清消除。感染HBV的年齡是判斷慢性化的最好指標，感染的年齡越輕，慢性化的可能性越高。在圍生期和嬰幼兒時期感染HBV者，分別有90%和25%～30%發展成慢性感染；在青少年和成人期感染HBV者，僅5%～10%發展成慢性，一般無免疫耐受期。在6歲以前感染的人群，約25%在成年時發展成肝硬化和HCC，但有少部分與HBV感染相關的HCC患者無肝硬化證據。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償的年發生率約3%，5年累計發生率約16%。發展為肝硬化的患者一般大于30歲，通常伴有炎癥活動和病毒再激活，往往有早期肝功能失代償的表現，乙肝病毒前C區和C區變異相當常見，其特點尚待進一步認識。死亡率與肝硬化和肝細胞肝癌的發生發展有關。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%～2%、14%～20%和70%～86%。乙型肝炎的發病機制非常復雜，目前尚未完全明了。HBV侵入人體后，未被單核-吞噬細胞系統清除的病毒到達肝臟或肝外組織，如胰腺、膽管、脾、腎、淋巴結、骨髓等。病毒包膜與肝細胞融合，導致病毒侵入。HBV進入肝細胞后即開始其復制過程，HBV-DNA進入細胞核形成共價閉合環狀DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA），以cccDNA為模板合成前基因組mRNA，前基因組mRNA進入血漿作為模板合成負鏈DNA，再以負鏈DNA為模板合成正鏈DNA，兩者形成完整的HBV-DNA。HBV復制過程非常特殊：細胞核內有穩定的cccDNA存在，有一個反轉錄步驟。肝細胞病變主要取決于機體的免疫應答，尤其是細胞免疫應答。免疫應答既可清除病毒，亦可導致肝細胞損傷，甚至誘導病毒變異。機體免疫反應不同，導致臨床表現各異。當機體處于免疫耐受狀態，不發生免疫應答，多成為無癥狀攜帶者；當機體免疫功能正常時，多表現為急性肝炎，成年感染HBV者常屬于這種情況，大部分患者可徹底清除病毒；當機體免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反應產生、HBV基因突變逃避免疫清除等情況下，可導致慢性肝炎；當機體處于超敏反應，大量抗原-抗體復合物產生并激活補體系統，以及在腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、內毒素等參與下，導致大片肝細胞壞死，發生重型肝炎。乙型肝炎累積患者多，危害嚴重。據報道，我國有73%慢性肝病患者、78%的肝硬化患者和71%的肝癌患者為HBsAg陽性，有6億人曾感染過HBV，約1.2億攜帶HBV，現有慢性肝炎患者1200萬例，每年因肝病死亡30萬人，其中50%死于原發性肝癌。

1 醫源性傳播

醫源性傳播是乙型肝炎的重要傳播途徑之一，它的三種傳播方式為：醫務人員（health care worker,HCW）傳給患者、患者傳給醫務人員、患者傳給患者。醫源性傳播主要通過輸血及血液制品，或被患者的血液、體液污染的醫療器械及其他物品等，使HBV經皮膚或黏膜進入人體而感染。

1.1 經血液和血液制品的傳播 血液中HBV含量很高，微量的污染血進入人體即可造成感染。經輸血（包括血清、血漿、全血及其他血液制品）后引起的肝炎稱為輸血后肝炎，約7%的接受輸血治療的患者發生輸血后肝炎，其中20%為乙肝^［3］。患者輸入乙肝病毒陽性者的血液，約50%的人會發生輸血后肝炎。此外，輸入被HBV污染的血小板、因子Ⅷ等血凝抑制劑，或注射人免疫球蛋白等血液制品、血液透析、器官移植、口腔治療等也可傳播HBV。HBV可經極微量的感染性血液傳播，注射10-4ml HBaAg陽性（補體滴度1:10）血漿即可發病，注射10-8ml可致亞臨床感染。

1.2 經被污染的醫療器械傳播 使用被乙肝患者的血液或體液污染的醫療器械及物品是乙肝醫源性傳播的主要方式。90年代未使用一次性注射器，加上消毒不嚴，特別是基層醫療機構存在很大的隱患。Kane等通過模型估計,全世界每年大約有800萬～1600萬人因不安全注射而感染HBV，因注射而感染HBV的病例占發展中國家全部HBV感染的20%以上^［4］。Alyward等通過模型估計，在HbeAg陽性率為4%的地區每支注射器未經消毒或消毒不嚴重復使用1次，可導致每10萬嬰兒中有980例感染HBV；如果重復使用4次，每10萬嬰兒中就會有3740例感染HBV。Ljunggren等報道了兩例因注射被污染的止痛劑而感染HBV的女性患者，她們的HBV DNA測序分析結果與當地靜脈注射吸毒人群中的六名乙肝患者高度一致^［5］。另外，經紋身、針刺、放血療法、割禮或針灸亦可傳播HBV^［6］。

因不安全注射而傳播HBV在發達國家有大量的文獻報道，而發展中國家相對較少，但是大量的證據表明，使用未消毒或消毒不嚴的注射器材在發展中國家是個普遍的問題，也是一個重要的公共衛生問題^［5］，其主要原因有：（1）血源性傳播疾病的高發病率；（2）注射或輸液治療深受醫患雙方的“喜愛”，存在被濫用或過度使用現象；（3）這些注射中有很高比例是不安全的。

2 母嬰傳播

HBsAg和HBeAg陽性母親有80%～90%的可能會將其病毒傳給后代，其中85%以上會成為HBsAg（+）、HbeAg（-）母親的HBV傳播率只有2%～5%^［7］。HBV母嬰傳播的途徑有宮內感染、分娩期感染及產后感染。

2.1 宮內感染 宮內感染主要經胎盤獲得，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）攜帶孕婦的胎兒宮內感染率為5%～15%，宮內感染可發生在孕中期，但主要的發生時間是孕晚期。胎兒宮內感染的發生可經兩條途徑：（1）血源性：由于先兆早產等事件引起胎盤的破損，使含高濃度HBV的母血直接進入胎兒血循環造成感染；（2）細胞源性：HBV首先感染孕婦的蛻膜細胞（DC）和絨毛滋養層細胞（VTC），然后經過“細胞轉移”，最后使胎兒絨毛毛細血管內皮細胞（VCEC）受感染，引起胎兒宮內感染。胎盤各層細胞的HBV感染率自母面向胎兒面逐層降低，但愈靠近胎兒面組織細胞的HBV感染，其引起宮內傳播的危險性愈高。HBV在胎盤組織的逐層“細胞轉移”最可能的途徑之一是通過FcγR介導HBsAg-抗HBs復合物的形式進入細胞內。人FcγR分為3類：FcγRⅠ、Ⅱ、Ⅲ，主要分布在白細胞表面，但FcγR Ⅲ2存在于胎盤細胞表面，介導免疫復合物的跨膜轉運。

HBV宮內感染率與HBV的感染狀態有關。孕婦血中HBeAg陽性時胎兒宮內感染的危險因素，用PCR法檢測血HBV-DNA是診斷感染的有效方法和直接依據。國內外文獻證實HBeAg、HBV-DNA與Dane顆粒三者之間有良好的相關性。

2.2 分娩期感染 HBV在產程中能經母血滲漏和產道分泌物傳播，是因為HBsAg陽性產婦產程中的血液、尿液、陰道分泌物均可含有HBV，嬰兒通過產道時受到感染。Schroter等^［8］報告HBV急性感染的母親所生嬰兒臍帶血中檢出HBsAg；胡麗娜等對HBV感染的37對母兒配對研究發現，新生兒胃內容物HBsAg檢出率為95%，而乳汁HBsAg檢出率為20%，臍血HBsAg檢出率為50%，羊水HBsAg檢出率為33%，為分娩時新生兒通過口感染HBV提供了證據。

HBV母嬰傳播大多是經母血滲漏和產道分泌物傳播，部分是經哺乳和母嬰密切接觸而引起，宮內感染只占10%左右。

2.3 產后感染 產后水平傳播的幾率很高，主要為母乳喂養感染，其次為唾液感染等。嬰兒每天進食母乳的量很多，且進食時間長達數月之久，一旦消化道黏膜有小的損傷，HBV可通過破損處進入血液循環，就可能會感染HBV。岳瑛等報道血清HBV-M陽性產婦乳汁中存在HBV-M，陽性檢出率為22.73%，且HBeAg陽性者排毒率最高，達30.77%。曾文鋌等認為HBeAg（+）母親中血HBeAg或乳汁HBV-M陽性者哺乳是傳播乙型肝炎的一個危險因素，建議這種情況下不要哺乳。王楸等發現HBeAg陽性和HBeAg陰性產婦初乳的乙肝標志物陽性率分別為71%和45%，認為HBeAg陽性產婦的乳汁排毒率高，傳染性強，不宜哺乳。張蘭英等報道攜帶乙肝病毒產婦下乳24 h后母乳HBV-DNA攜帶明顯低于最早初乳，因此在不具備檢測母乳HBV-DNA的地區，應指導攜帶HBV產婦排掉24 h內的初乳再進行母乳喂養。Hill等^［9］報道對嬰兒進行乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗聯合免疫，可阻斷母乳傳播。但對于HBeAg和HBV-DNA都陽性的母親的嬰兒聯合免疫仍有5～10%的免疫失敗。

血清HBV-M陽性產婦唾液傳播的研究，始于20世紀70年代。人們先后通過各種方法證實了唾液中HBsAg的存在，但陽性率高低不一，為3.3%～83.3%，考慮與唾液標本的處理方式和檢測方法不同有關。1988年戴子森運用斑點雜交法測得HBV攜帶者唾液中HBV-DNA陽性率為2.5%。Robert等通過用HBeAg（+）的唾液對長臂猿進行皮下注射或口服，結果接種者發生感染，而口服者無感染發生。河津等報告血清HBV-M陽性產婦的唾液HBV-M陽性率為30.43%，且唾液中HBV-M陽性率與其血清中HBV-M的傳染性高低有關。楊立剛等明確提出口腔黏膜傳染是乙肝的一種傳播途徑。

3 性接觸傳播

乙肝或HBsAg攜帶者的唾液、精液、經血和陰道分泌物中都可檢測出HBV，慢性乙肝患者配偶與一般人群對照組、其他家庭成員對照組相比，乙肝病毒血清標志物陽性率明顯偏高^［10］，證實夫妻間性接觸傳播HBV的高危險性，這也是導致家庭聚集性的主要原因之一。夫妻間性接觸傳播的乙型肝炎，其亞臨床感染率較高，臨床表現較輕，HBeAg自然轉陰率和HbsAb自然陽轉率高，而且還發現一個有趣的現象，配偶間HBV由女方傳給男方的效率比男方傳給女方為高^［11］，其機理有待進一步研究。

同性戀者及雙性戀者是病毒性肝炎的高危人群，一些研究揭示同性戀者具有較高的乙肝血清標志物陽性率，而且無論是對于同性戀還是異性戀來說，性行為與乙肝的傳播有關。美國CDC資料表明，在有明確傳染源的乙肝患者中，1/3是男同性戀者，1/4是由于與異性性接觸傳染的。因而在美國成人中約50%以上的乙肝病例與性接觸有關。據臺灣的一項調查，83%的成人急性乙肝與性傳播有關，發病前6個月內具有新的性伴侶，或者多個性伴侶，首次性交年齡低于20歲是乙肝的危險因素，其OR值分別為52.2、3.8、11^［12］。

4 日常生活接觸傳播

隨著人民生活水平的不斷提高，外出就餐、聚會、出差、旅游等日常生活接觸性傳播逐漸增長。國內外大量研究揭示，日常生活接觸傳播是乙肝高流行區HBV感染的主要傳播途徑，這種傳播尤其在幼兒期、兒童期多見^［13］。Martinson等^［14］1994年在加納所做的調查顯示，絕大多數的嬰幼兒的HBV感染是通過日常生活接觸傳播的，與之有關的危險行為包括共用浴巾（OR3.1,95% CI 2.1～4.5），分食口香糖或糖果（OR3.4,95% CI 2.3～5.0），共用牙具（OR2.5,95% CI 1.3～4.6）等。Degertekin等^［15］報告水平傳播是土耳其7～11歲小學生感染乙肝的重要原因。Duk-Hee Lee等^［16］報告在韓國的一個島嶼省份經常外出就餐的人群HBsAg血清陽性率明顯高于對照人群，認為飲食行為可能與乙肝傳播有關。Knutsson等^［17］在乙肝攜帶者尿液中檢出HBV-DNA；黃力毅等^［18］報告乙肝患者血液、唾液、尿液HBV-DNA檢出率分別為75.89%、47.17%、23.73%。

5 父嬰傳播

多年來學者們從精液、精子中檢測到HBV-DNA^［19］，加之近年來從配偶無HBV標志的男性攜帶者的胎兒檢測到HBV標志，故認為存在HBV父嬰傳播，所以做好婚前檢查很有必要，如檢測男性有HBV攜帶，可采取相應的措施，盡量避免或減少父嬰傳播。王珊珊等發現父嬰傳播的HBV存在S基因變異株，父兒間基因型別基本一致。趙連三等用體外試驗證實正常人活精子能俘獲HBV-DNA，被俘獲的HBV-DNA在精子內的分布與乙肝患者精子相同，位于膜部或核心部，未見有存在于頂體部者。

父嬰傳播主要是通過生殖細胞傳播，胎兒體內已有HBV，故出生后的聯合免疫幾乎無效，但母親孕前或婚前接受乙肝疫苗接種，并且免疫成功，可阻斷父嬰傳播。因此在產前檢查時，如發現男性為HBV攜帶或乙肝患者，其配偶最好立即進行乙肝疫苗接種，并爭取在婚前最遲在孕前獲得免疫，可有效地避免HBV的父嬰傳播。

近年來由于病毒分子生物學技術的突飛猛進，使HBV在分子水平上的研究取得了重大成果，有力地推動了乙型肝炎傳播途徑研究及防治工作的全面發展。但如何有效切斷各種傳播途徑，使我國由乙型肝炎高發區過渡到低發區還是一項任重道遠的工作。

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（收稿日期：2011-06-01）

（本文編輯：陳丹云）